主题：超细中药材的应用及其制备技术

二 、 超细粉体应用于中医药领域所存在的问题

随着研究内容与大规模工业花生产进程的发展，人民发现，超细粉体在中医药领域有着广泛而重要的应用，其前景日益看好。然而由于超细粉体本身的特性，如物质经过超细化后比表面增加，表面能也显著增加，表面荷电增多，粒子处于非稳定状态，因而有强烈的相互吸引而达到稳定的趋向，表现出医团聚性。此外，药材经微分化后分散性差.相容性差等，均给超细粉体的研究带来了极大的困难。

部分含粘液质细胞的中药，经超细粉碎后，绝大部分细胞破壁后，在研究过程中如遇水容性介质，则表现出极大的粘稠性和极差的分散性。

在对超细粉体进行体内试验过程中。往往会遇到最大给药量达不到有效剂量的问题。因为有些中药的临床有效剂量偏大，而用中药的原粉入药，在进行动物试验过程中，动物的最大给药量是有限的，因此，在刚开始的研究过程中应选择一些药理活性较强的.临床有效剂量较小的药物 进行研究。

当然，并不是所有的药物都适宜制成超细粉体使用，对于一些有效成分的水容性较好、药材的资源很广以及无效药渣很多的中药就没有必要进行超细粉碎。

三 、 中药材超细化后对容出度的影响
（一）
丸剂内组合分粒径大小的影响
为了研究中药材超细化后对容出度的影响，南京中医药大学与南京理工大学的研究者合作，比二妙丸丸剂为研究对象，研究了丸剂内组分粒径大小以及药丸本身直径大小对容出度的影响。二妙丸的主要成分为盐酸小柴碱，研究采用分光光度法对二妙丸体外容出度进行测定比较。实验分别采用普通粉体（约300μm）和超细粉体（约5μm）制成同直径的二妙药丸，实验测得这两种药丸随时间延长的累积容出百分率见表8—5。
表 8—5 不同粒经粉一体制备的二妙丸的累积容出百分率（%）
时间/min 5 10 20 30 45 60 90 120 180 普通粉丸 10.6 17.8 28.1 35.0 42.0 46.1 52.2 53.5 58.7 超细粉丸 9.5 17.7 28.4 35.4 42.4 50.5 60.0 67.8 74.4
表8—5中结果显示，60min以后，采用超细粉制备的二妙丸的累积容出百分率较用粗粉制备的二妙丸显著增大。
根据表8—5中的数据，按威布尔分布模型进行数据处理，以lnt.ln[-ln(1-F)]为变量计算出两种不同粒经末制成的丸剂的回归方程，分别为：
ln[-ln(1-F)]=0.578lnt-2.937,r=0.983
ln[-ln(1-F0)=0.772lnt-3.342,r=0.997
按下列公式求出容出度参数T50，Td及m。结果见表8—6。

β=eA

m = B
0.5=1-e-（T50）m/β
632=1-e-（Td）m/B
表 8—6 不同粒经粉末制成的丸剂的容出度参数比较
粉体种类 T50/min Td/min m 普通粉二妙丸超细粉二妙丸 85.3961.60 160.91102.3 0.5780.772
（二）
丸剂本身直径大小的影响
研究者分别将组分相同，其粒经为5μm的超细药材制成平均直径为2.4mm，1.3mm，0.5mm以及0.2mm大小不同的二妙丸，然后按同样方法测出其累积容出百分率，测试结果示于表8—7。
表8—7中结果指出，直径为0.2mm的丸剂的累计容出百分率最高，而且累计容出百分率随丸剂直径的减少而增大。
根据表8—7中的数据，按威布尔布模型进行数据处理，以lnt、ln[-ln（1-F）]为变量计算出两种不同粒经粉末制成的丸剂的回归方程，分别为：n[-ln（1-F）]=0.772lnt-3.342，r=0.997；ln[-ln（1-F）]=0.684lnt-2.398，r=0.990；ln[-ln（1-F）]=0.885lnt-2.917，r=0.998；ln[-ln（1-F）]=0.734lnt-1.977，r=0.999。并按上述公式求出容出度参数T50，Td及m。结果见表8—8。
表 8—7 不同粒经大小的二妙丸的累积容出百分率（%）
二妙丸的直径大小/mm 时间/min 5 10 20 30 45 60 90 120 180 2.4 1.30.50.2 9.5 21.2 19.7 36.0 17.7 34.3 34.4 54.6 28.4 53.6 55.9 71.1 35.5 66.1 67.5 79.8 42.4 74.9 76.7 89.3 50.5 81.5 86.9 93.4 60.0 83.5 92.8 98.1 67.8 87.5 98.4 100.7 74.4 95.1 102.4 102.7
表 8—8 不同粒经二妙丸的容出度参数比较
二妙丸直径/mm T50/min Td/min m 2.41.30.50.2 61.6019.4817.848.97 102.333.2926.9814.77 0.7720.6840.8850.734
上述研究结果指出，采用超细中药粉体制备的 二妙丸的容出速率明显快于粗粉制成的二妙丸，甚至可达10倍之多。而且随着丸剂本身直径的减少，容出速率不断加快。

四 、 中药材超细化后对体内吸收过程的影响
(一) 二妙丸中组分超细化后内服吸收情况的研究
为了研究中药材超细化后对体内吸收过程的影响，南京中医药大学和南京理工大学的研究者仍采用二妙丸为研究对象，分别将中药粉（60目）和超细中药粉（500目）制成同直径的二妙丸丸剂。然后给小鼠口服，在采用高效液相色谱法测定家兔血清中小檗碱的含量，实测结果见表8—9。
表 8—9 家兔口服粗粉二妙丸与超细粉二妙丸后的血药浓度
时间/h 血药浓度/μg.mL-1 粗粉二妙丸 超粉二丸 0.250.51234681224 65.1123.7167.0223.0196.0108.8142.2127.5171.0144.3 108.4200.7182.7264.9149.7126.174.984.988.656.0 将上述血药浓度-时间数据用3P97药代动力学程序软件处理，所得药-时曲线符号一室模式，用该软件求得药动力学参数示见8—10。表 8—10 家兔口服普通粉二妙丸与超细粉二妙丸后的药动学参数 参数 普通粉二妙丸 超细粉二妙丸 Ke/h-1Ka/-1Lag time/hT1/2(Ka)/hT1/2(Ka)/hT(Peak)/hCmax/ng·mL-1AUC/g·mL-1·h-1CL/g·kg-1·h-1V/ng·mL-1 0.01093.45960.11660.200463.8431.6714170.0323630.000190.0173 0.077242.4940.23020.01638.97360.1488183.5817830.00120.0162
上述实验结果表明，二妙丸中组分经超细化后，可在较短时间内达到峰值血药浓度，从而提示对于临床上要求其效快的药物，采用超细技术可能具有一定的意思。
（三）
二妙丸中组分超细化后小檗碱在小鼠体内的分布研究
取健康小鼠，一次灌胃给予粗粉二妙丸或超细粉二妙丸1.8g/kg，2h后放血处死，分别摘取心、肝、肺、脾、肾等器官，用生理盐水制成10%的匀浆，取匀浆按生物样品处理项下操作，取上清液进样。测得各脏器中的小檗碱的含量见表8—11。

表8—11 小鼠各脏器中小檗碱的含量
脏 器 小檗碱的含量/μg·g-1 粗粉二妙丸 超细粉二妙丸 心肝脾肺肾 12.710.521.25.1325.6 52.361.276.411.832.7
表8—11中结果显示，小檗碱主要分布在心、肝、脾 、肾中，肺中的含量极少。超细粉二妙丸在小鼠内脏中的含量均高于粗粉二妙丸在小鼠体内的含量。这说明了中药材超细化后其主要成分在体内个脏器的分布均高于粗粉时的状态。

五、剧毒中药材马钱子超细化后对体内吸收过程的影响
为了研究中药材超细化后对剧毒中药材毒性的影响。南京中医药大学与南京理工大学的研究者开展了粗马钱子粉与超细马钱子粉对小鼠的急性毒刑实验研究。实验结果见表8—12和表8—13。所得数据用“改良寇氏法”计算得：普通马钱子粉LD50为223.95mg/kg，95%可信限为208.19～240.94mg/kg。
表 8—12 粗马钱子粉对小鼠的毒刑作用
组别 剂量/mg.kg-1 对数剂量（lgd） 死亡率（p） P2 几率单位 ⅠⅡⅢⅣⅤ 400320256205164 2.60212.50512.40822.31182.2148 10.90.750.450 10.810.560.200 7.46.2825.6744.8742.38
用药物累积法测定普通马钱子粉与超细马钱子粉时的表现药动学参数。结果发现两种粉末均符合一室开放模型，测得Tmax分别为1.30h，0.31h；Cmax分别为131.2mg·kg-1.h-1；CL分别为0.1054mg·kg-1.h-1，0.2108mg·kg-1·h-1。
为了进一步考察两种粉末在体内的药物动力学参数，对小鼠单剂量给药后，以士的宁为指标，用HPLC法测定在不同时间点的血药浓度。结果发现马钱子在体内的吸收符合一室开放性模型，普通粉的主要药动学参数为：Tmax=0.36h，Cmax=2.49μg.mL-1，AUC=34.69μg·mL-1.h-1，CL=2.8830μg·mL-1.h-1。超细粉的主要药动学参数为：Tmax=0.39h，Cmax=4.94ng·mL-1，AUC=10.56ng.mL-1，CL=9.4727ng·mL-1.h-1。
上述粗马钱子粉与细马钱子粉在动物体内的存量与时间关系见表8—14和表8—15。
表 8—14 粗马钱子粉的体存量与时间关系
组别 间隔时间/h 动物数 死亡数 死亡率/% 几率×10-12 相当剂量/mg·kg-1 体存量/mg·kg-1 123456789 0.250.512346812 202020202020202020 181618141413864 0.900.800.900.700.700.650.400.300.20 6.2825.8426.2825.5245.5245.3854.7474.7464.158 308.10282.86308.10265.92265.92258.84228.67216.94203.95 154.10128.86154.10111.92111.92104.8474.6762.9449.95
表 8—15 超细马钱子粉得体存量与时间的关系
组别 间隔时间/h 动物数 死亡数 死亡率/% 几率×10-12 相当剂量/mg·kg-1 体存量/mg·kg-1 123456789 0.250.512346812 202020202020202020 191819161012643 0.950.900.950.800.500.600.300.200.15 6.6456.2826.6455.8425.0005.2534.4764.1583.964 326.58296.61326.58263.94211.13225.78183.74168.88160.41 178.58148.61178.58115.9463.1377.7835.7420.8812.41
上述结果表明，马钱子经超细粉碎后可增加其口服后毒性作用。超细粉体即可加快、加大马钱子在体内的吸收，又可加速其在体内的消除，其在临床治疗学上的意义值得进一步探讨。

六、超细中药材的制备技术
中药材品种繁多、性质各异，有纤维型、坚硬型、粘韧型等，因此对中药材的超细化应根据不同材料的特性设计出不同的粉碎工艺，并选用特定的超细化设备。中药材又分为根茎类及叶类。对于大多数中药材其超细化过程可表述如下：
中药原料→切片→粗粉碎→细粉碎→超细化→包装
1.
切片
由于中药材大多是根茎类，不仅体积松散庞大，而且杂乱无章，为了使后续工序的粉碎容易，通常事先用中药切碎机将其切成片状或小块状。
2.
粗粉碎与细粉碎
粗粉碎与细粉碎通常是在旋转式冲击粉碎机内进行。
该机有定齿与转齿或由动锤与碰撞环组成，产品细度是靠筛网孔经控制。粗粉碎时往往不放置筛网或放置大孔径筛网。细粉碎时放置小孔径筛网。由于粉碎过程中会产生大量的热，导致粉碎腔内温度升高很快，对于粉碎粘韧性中药材必须采取强冷却措施。必须时应事先采用液氮。采取这些措施虽能达到较好的粉碎效果，但生产成本太高，易
造成污染。
3.
超细粉碎
根、茎、叶类中药材的超细粉碎通常在气流粉碎机内进行，采用气流粉碎的优点是，粉碎温度不高，对中药材的有效成分不易造成破坏。缺点是能耗高，生产成本高。通常用于中药材超细化的气流粉碎机有扁平式循环式和流化床式。
研究及生产实际表明，气流粉碎机在常温条件下不能用于粘韧性中药材的超细化，对于含糖较多的粘韧中药材（如，熟地、枸杞子等），在常温下用扁平式气流粉碎机粉碎时，易黏附于磨腔的内壁，或形成小球，使粉碎根本无法进行。通常的方法是采取冷冻粉碎，但由于生产成本高，及设备投资太大，往往难以承受。为了降低生产成本，解决熟地之类粘性中药材的超细化难题，南京理工大学超细粉体与表面科学技术研究所研制出了一种常温超细新技术，采用该技术已为北京同仁堂制药厂成功地生产出了超细熟地粉，生产成本只有深冷冻粉碎法的1/3。
4.
包装
中药材超细化后，由于其比表面很大，取得表面往往带有微空，因此与空气接触时极易吸取空气中的水分，造成中药材超细粉变粘、团聚成球、结块等现象。对于提取的重要晶体采用气流超细化后，与空气接触后更易吸取空气中的水分，造成团聚结块。因此，生产出的中药材超细粉应立即用加厚塑料袋或铝磨袋包装时，若多层塑料袋堆压，也回造成其中的超细中药材压实结块，这些为随后的使用造成了很大困难，因此，包装储存条件应适当。

七、超细粉体技术在中医药领域的展望
超细粉体技术是制备与使用超细粉体及其相关的技术，其研究内容包括超细粉体的制备技术、检测技术、分级技术、分离技术、干燥技术、输送、混合与均化技术、表面改性技术、离子复合技术、制造及储运过程中的安全技术、包装、运输及应用技术等等。上述技术涉及到物理、化学、电磁学、机械力学、理论力学、流体力学、空气动力学、化工、材料、机械等多种学科和多个领域，其综合性强、涉及面宽，是典型的多学科交叉领域，因此研究难度大，许多现象尚未完整成熟的理论解释，许多技术问题尚有待进一步深入探讨。尤其超细粉体技术在中药领域的应用更是全新的课题。随着超细粉体技术的发展，渐渐建立起中药超细粉体理论体系及切实可行的技术体系，以开发疗效更好、品种更优的超细中药粉体，对于中药现代化将具有深远的意义。当然这是一个相当艰巨的历程，摆在我们面前的困难，既有科学问题，又有技术问题。
就科学问题而言，最重要的是要回答什么样的中药需要加工成超细粉体，怎么样的细度才叫中药的超细粉体，中药超细后究竟能解决什么问题。
粉碎是中药材加工和中药制剂生产工艺中的重要环节。中药自古就有“水飞”、“鼓”、“捣”等精细加工方法，其主要应用对象是矿物药、贵重药和具有特殊性质的中药。自然，超细粉体技术应用对象是上述品种。此外，我们的研究尚表明，超细粉体技术应用对象可能有一些比较重要的意义。有毒中药是祖国医学宝库的重要组成部分，其性猛力强，取效甚捷，古今医家用于治疗恶性肿瘤、白血病、类风湿性关节炎等顽病瘤疾疗效独特。据统计，常用有毒中药约120多种，其中约有55%的品种为研粉入药。其原因可能是有毒中药成分复杂，溶解性能不尽相同，研粉入药后可以完整地保留各种有效成分。此外，有的品种加热后毒性可能增强。这说明，粉碎技术在有毒中药制剂过程中具有其他手段无法代替的作用。因而超细粉体技术对有毒中药的影响亦因成为重要的研究课题之一。
关于超细粉体的定义，如前言所述，有着不同的观点。那么中药的超细粉体是否应有一个细度定义呢？中药的组成十分复杂，既有植物药、动物药，又有矿物药。就前两种而言，既有动物的组织器官，又有其分泌物等等。仅就植物类中药，根、根茎、皮、叶、花、果、种子等均可入药，它们的微观组织结构存在很大的差异，加工成超细粉体的难易程度也明显不同。因而有人提出“细胞级微粉碎”的说法，即植物细胞中所含有的成分只有透过细胞壁及细胞膜释放出，才能被吸收，而细胞级微粉碎是以植物类药材细胞破壁为目的的粉碎作业，并不以细度为目的。由于粉碎过程中细胞壁一旦被打碎，细胞内水分和油质迁出后可使微粒子表面形成半湿润状态，粒子与粒子之间会形成半稳定的粒子团（或称为微颗粒），粒子团的大小就是用常规筛分方法检测的粉碎粒度。显然，因为中药的特殊性，关于中药超细粉体的感念也有待于随着研究实践的不断深入而逐步完善。
中药超细后到底能解决什么问题，这更是一个既有深度又广度的问题。实践已说明并将继续证实，将超细技术引进中药领域。可创造出全新的粉碎技术工艺，它即丰富了传统炮制的内容，又能为中药的生产和应用带来新的活力，成为中药行业的新生长点。如在改造传统提取工艺方面，中药超细粉碎后，与容媒的接触面积大大增加，可缩短提取时间，提高有效成分转移率，节省能源，提高原料的综合利用度；又如在改善现有剂形的品质方面，对于以粉体为原料的散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体制剂，若将原料微分化，不但可改变其外在性状，还可改善其溶解度、容出度、吸收度、附着力、生物利用度等多种药学参数；再如在开发中药新剂型方面，对于鹿茸、珍珠、冬虫夏草等珍贵中药材，均可通过超细化，直接制成中药口服散剂、胶囊剂、微囊等。而将某些中药材微分化后直接与基质相混而制备透皮吸收制剂的前期亚军正在进行中。此外，将药食同源的中药品种经超细后开发成各种保健滋补品、食品添加剂等前景也很是看好。
就技术而言，超细粉碎是涉及多科学的高新粉碎技术，它应用于中药领域，也还存在着不少工艺、质控等方面的问题。结合分体制备工艺的一般流程和中药材自身的特点，主要的工艺参数筛选和优化内容至少应包括：
（1）
待超细粉碎物料的含水量（与物料的干燥预处理相关）；
（2）
粉碎工艺参数，如气流粉碎的主要技术参数，既有粉碎室直径、粉碎压力、加料压力、耗气量、处理量、空压机功率、给料粒度等；
（3）
分体分级参数，如旋风分离器的转速、加料量、二次风量等。
中药超细粉体是由众多的单个粒子组成的集合体，粉体的各种性质即受单个粒子的影响，也与粒子间的相互作用有重要联系。主要有粒径、粒径分布、比表面积、湿润性、流动性等。对于中药制剂而言，也还存在一个“鉴别”问题，超细状态下的中药是否还具有普通粉碎时所有的显著特征，如果原有的显著特征发生了改变，则又应建立更精细的鉴别方法。中药超细粉体的应用也有一些关键技术急待解决。如物料经超细后比表面积显著增加，表面能很高且表面离子荷电，粒子处于非稳定状态，因此有强烈的相互吸收而达到稳定的趋向。如何在制剂过程中采取相应的措施防止这种聚集的发生；又如若以超细中药粉体作为提取的原料，则存在着粉体在提取容媒中的分散问题及在提取过程中的糊化问题（对富含淀粉类物质的中药而言）；再如超细粉体体外容出度测定及药效学评估方法均与普通粉体有较大的不同，特别是其有关生物药剂学的研究，如何科学、客观、合理地诠释相关的药物动力学参数，并用以指导新药研制及临床用药，都有待进一步深入的研究。
可以预言，超细粉体技术将引发新一轮科技革命，将为人类的诸多方面带来划时代的巨变。在中药应用方面超细粉体技术目前虽然还主要在实验阶段，却已展示出极广阔、诱人的应用前景。相信，它必将以惊人的方式与震撼，为全人类征服疾病次赐予新的希望！