ODC1多癌肿当中在研究进展

.1 神经母细胞瘤

多胺与神经系统关系的研究由来已久，本世纪初就已有文献报道：精胺合酶的基因突变可直接导致一种罕见的X连锁智力迟钝综合征^[65]；帕金森病和阿尔斯海默病均属于老年退行性疾病，与体内多胺代谢的减弱密切相关^[70]。可见多胺与神经系统的发育与功能维持密切相关。神经母细胞瘤是一种常见的致死性儿童肿瘤，若伴有MYCN扩增，常预示着预后不良，确定MYCN下游关键的信号通路可能提供治疗机会。通过转录组分析表明^[4]，MYCN扩增的神经母细胞瘤协同解除了包括ODC1在内的多种多胺酶的调控，以促进多胺的生物合成。有文献报道，近20%的MYCN扩增的神经母细胞瘤伴有ODC1扩增，其二者的共扩增显示了第一个致癌转录因子（MYCN）及其致癌靶基因（ODC1）可共同作为治疗靶点^[48]。Michael D等^[4]研究了多胺拮抗作用，以检测神经母细胞瘤对该途径的代谢依赖性，证实ODC1表达与神经母细胞瘤生存率相关；MYC扩增的神经母细胞瘤显示促进多胺生物合成的协调性途径改变；在神经母细胞瘤细胞系中敲低ODC1基因可抑制瘤细胞增殖；敲低ODC1基因可防止MYC介导的肿瘤发生；DFMO可提高化疗的疗效；DFMO引起的神经母细胞瘤可绕过多胺消耗屏障。Qiu L等^[38]的一项研究也表明，在神经母细胞瘤中，cell division cycle 27（CDC27）/ODC1轴可促进癌细胞转移，加速癌细胞铁死亡，并提示预后不良。综上所述，充分说明ODC1可促进神经母细胞瘤的发生发展。早在本世纪初就有文献报道，使用DFMO治疗儿童神经母细胞瘤具有一定疗效，因为在癌细胞中存在促进癌细胞增殖的MYCN-ODC1途径^[46,47]。另有一项临床研究表明^[13]，多胺拮抗剂疗法可抑制神经母细胞瘤的发生和进展，类似地，也有文献报道^[14]，当多胺拮抗剂与传统化疗药物联合使用时，对于改善MYC扩增和非MYC扩增的神经母细胞瘤的预后均具有巨大潜力。可见，ODC1在神经母细胞瘤中的作用是至关重要的，极有可能为神经母细胞瘤的早期诊治、预后判断和靶向治疗带来革命性的提高。

.2 肝细胞癌

现代医学早已证实，乙肝是肝细胞癌形成的重要因素之一。有研究表明^[15]，多胺与HBV病毒的复制关系密切，在HBV感染细胞并复制过程中，ODC1基因呈高表达状态，从而提高HBc蛋白的含量。下调ODC1的表达会导致病毒DNA，HBc蛋白和衣壳蛋白的含量减少。DFMO可以通过增加HBc蛋白泛素化，从而减少HBc蛋白的含量，最终抑制HBV DNA的复制，降低病毒的侵袭能力。

Zi Ye等^[5]的研究发现，ODC1基因在肝癌组织和细胞系中表达上调，并与KI67和PCNA共同表达（P<0.05），下调其表达在体外可抑制癌细胞的增殖、迁移、侵袭，并诱导细胞周期阻滞，在体内同样可抑制癌细胞的增殖（P<0.05），此外，ODC1基因的表达在模拟酸性微环境中会上调，同时干扰ODC1的表达会通过调节AKT/GSK3β/β-catenin和相关下游蛋白，逆转酸性微环境导致ODC1基因表达上调导致的影响。综上所述，在人肝细胞癌中，ODC1通过AKT/GSK3β/β-catenin途径和调节酸性微环境促进癌细胞的增殖和迁移。另有文献报道^[10]，在肝细胞癌中，PKM2/ODC1参与一个正反馈回路，DFMO和化合物3k同时抑制ODC1和PKM2具有协同效应，通过AKT/GSK-3β/β-catenin途径抑制癌细胞的增殖。ODC1可能是人肝细胞癌分子靶向治疗的一个极具价值的选择。

.3 肺癌

在发病率和死亡率常年居于首位的肺癌中，ODC1基因的作用亦有文献报道^[3]，氨酸脱羧酶抗酶-1是ODC1的天然抑制因子,它可以与ODC1单体结合而阻止ODC1活性亚二聚体的形成,以及与ODC1亚二聚体形成杂二聚体并辅助26S蛋白加快ODC1降解,同时可抑制细胞膜多胺转运体而抑制细胞外多胺向细胞内转运，实验证明对ODC1基因起抑制作用的鸟氨酸脱羧酶抗酶-1过表达促进非小细胞肺癌细胞系A549凋亡。同时DFMO抑制ODC1的表达可显著增加BCT-100治疗肺腺癌的临床效果，因为BCT-100的治疗作用在很大程度上是依赖精氨酸和多胺的消耗而产生的^[16]。综上所述，ODC1很可能在肺癌的靶向治疗研究中占有重要的一席之地。

前列腺癌

在成年哺乳动物体内，多胺和雄激素可协同诱导前列腺的生长，且ODC1的含量水平明显受到雄激素含量的影响^[17]。Lisa Kaminski等^[18]的一项研究发现，在人类前列腺癌中，PGC-1抑制多胺合成从而抑制前列腺癌的侵袭性，而对前列腺癌患者体内转移和临床数据的分析支持PGC-1/c-MYC/ODC1轴调节多胺生物合成和前列腺癌侵袭性的观点。另有相关研究表明^[19]，ODC1可作为前列腺癌组织诊断的上皮特异性生物标记物，甚至可通过精胺代谢酶的mRNA评估前列腺癌的增殖状态^[20]。Shukla-Dave A等^[21]研究表明，ODC1是通过雄激素受体信号通路促进前列腺癌的发生发展。ODC1完全有可能成为前列腺癌新的高效生物标志物或靶向治疗靶点。

.5 子宫内膜癌

有一项基础研究表明，ODC1的高表达与大鼠子宫内膜癌的形成具有明显相关性^[22]。在一项60例子宫内膜癌患者的队列研究中使用实时定量聚合酶链反应（qRT PCR）证实^[23]，ODC1的升高与子宫内膜癌患者的PFS缩短呈明显正相关，他们的研究表明：1. 在子宫内膜癌细胞中ODC1基因是过表达的。2. ODC1的高表达与复发时间缩短和生存率降低密切相关。3. DFMO抑制体外子宫内膜癌细胞的生长。4. DFMO治疗显著降低体内子宫内膜癌的生长。子宫内膜癌的发生发展可能高度依赖多胺的生物学作用，且易受多胺代谢途径抑制的影响，所以ODC1，完全可能成为子宫内膜癌新的治疗靶点，值得进一步深入研究。

.6 其他肿瘤

ODC1与尿路上皮癌的发生发展也是密切相关的^[24]。ODC1的多态性是结肠癌高风险的遗传标记，将ODC1抑制剂和阿司匹林或其他非甾体抗炎药（NSAIDs）结合使用可作为结肠癌预防的策略^[25^-^26]。ODC1可以改变正常的免疫调节机制，在M2样巨噬细胞中，可见ODC1下游多胺水平明显升高，并且IL-33可通过激活ODC1来完成M2样巨噬细胞分化，改变正常的免疫调节，从而促进食管鳞癌的发生^[27],并且下调ODC1可抑制食管鳞状细胞癌癌前病变形成的多种途径^[44]。在乳腺癌中，相关研究显示:1.ODC1可以调节人乳腺癌细胞雌激素受体α的表达和生长，从而在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用^[28]，2. 沉默ODC1基因可以使三阴性乳腺癌细胞对细胞毒性化疗更加敏感，是三阴性乳癌的一个潜在治疗靶点^[29]，而还有报道证实，ODC1可通过调节血糖的代谢促进三阴性乳腺癌癌细胞的增殖^[43]。在乳腺癌细胞中ODC1的过表达还可以抑制内皮抑素和type XVIII collagen的含量，从而介导血管的生成，促进癌细胞的增殖^[12]。还有研究证实^[62]，多胺可以通过促进B-DNA向Z-DNA构象的转变来增加哺乳动物雌激素受体（ER）对其响应元件（ERE）的亲和力，故而在乳腺癌的发生发展中具有一定的作用。Nature最新刊登的一篇论文证实，ODC1与其调节的多胺代谢途径和免疫系统的功能具有密切关系^[30]。另有文献报道，通过抑制MYC的作用靶点亚精胺合酶的生物合成，可预防B细胞淋巴瘤的发生^[31]，而升高的多胺可通过干扰四重体-WC平衡来诱导C-MYC过表达^[32]，表明ODC1与MYC存在相互作用，甚至，多胺可逆转B细胞的衰老^[33]、抑制B细胞激活后的克隆缺失^[52]，并通过募集更多免疫细胞增强抗肿瘤免疫的作用^[34]，也表明ODC1与B细胞淋巴瘤的发生发展密切相关。ODC1基因的表达或调控异常与胃癌的发生发展也密切相关，并且这种关联性与幽门螺杆菌的感染状态无关^[41]。多胺腐胺还可以促进皮下黑色素的沉着，与黑色素瘤的发生发展关系值得进一步探索^[42]。在皮肤中过表达ODC1的转基因小鼠模型表明，ODC1可单因素导致自发性皮肤肿瘤的形成，这与体外细胞实验的结果一致^[67]。鉴于ODC1的多种生物学效应以及与其他多种蛋白间的相互作用，故ODC1可以作为多种疾病诊断、治疗和预后的研究方向^[45]。

附件：

2-10 ODC1多癌肿当中在研究进展.docx(未验证)