细胞外小泡通过PTEN基因途径靶向治疗HCC

PTEN是一种抑癌基因，负向调控肿瘤的发生。有研究表明，肝癌细胞外泌体miR-155抑制邻旁或远端受体HCC细胞中PTEN表达，活化PI3K/AKt信号通路以促进HCC细胞的增殖^[^23]。Zhang等^[^24]研究发现，HCC患者血清中脂肪细胞来源外泌体circDB表达水平上调，通过与HCC细胞中miR-34a结合，上调去泛素相关分子USP7的表达，通过减少细胞增殖过程中的DNA损伤来促进肿瘤发生。Mao等^[^25]在研究中提到了癌症相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblasts，CAFs）调节HCC细胞增殖。转移性肝癌细胞来源外泌体中的NID1通过激活肺脏中的CAFs，促进其旁分泌肿瘤坏死因子受体1（TNFR1），进而诱导HCC细胞克隆的形成，表现出更加活跃的增殖能力。新血管生成不仅能为肿瘤提供大量的氧气和营养，促进肿瘤的生长，还作为转移细胞进入体循环的入口点，介导肿瘤侵袭转移能力的增强。Lin 等^[^21]研究发现HCC患者微血管密度与血浆miR-210表达水平具有明显相关性。研究发现，当肝癌细胞来源的外泌体miR-210与单层内皮细胞共孵育后，HCC细胞来源外泌体miR-210通过下调SMAD4和STAT6蛋白表达来促进毛细血管生成。肿瘤干细胞样CD90+肝癌细胞通过外泌体高水平表达lncRNA H19，显著增加促血管生成因子VEGF和相应受体VEGF-R1的释放，也能上调促血管生成作用^[^26]。Shao等^[^27]研究发现，HCC细胞来源外泌体的miR-584-5p通过结合磷酸烯醇式丙酮酸激酶1（PCK1）抑制其活性，诱导核因子E2相关因子2（Nrf2）活化，上调血管内皮生长因子A（VEGFA）表达，促进内皮细胞增殖，增强血管生成能力。Wang等^[^28]认为，HCC细胞来源的外泌体中miR-1290富集，当其被血管内皮细胞内化后，能够抑制胞内SMEK1的表达，削弱其对VEGFR2磷酸化的抑制作用，从而诱导VEGFR2的活化和血管生成。除了非编码RNA介导血管生成外，蛋白质分子也可参与其中。血管紧张素转运蛋白（Vasorin，VASN）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，在肿瘤发生和血管生成中发挥重要作用。Huang等^[^29]研究发现，HepG2细胞外泌体高表达VASN，被受体HUVEC内化摄取后，内皮细胞的增殖能力增强，大量的内皮细胞聚集有利于血管生成。HCC早期患者可进行肝切除术治疗，外泌体一些信号分子的表达与术后复发时间、总生存期长短、转移潜能等密切相关，可作为评估预后的指标。Wang等^[^30]跟踪随访183例行肝细胞癌切除术后的丙型肝炎病毒相关肝细胞性肝癌患者10年发现，这些患者血清外泌体中的分化拮抗非蛋白质编码RNA（Differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR）的表达水平与HCC复发呈正相关，并且成为HCC复发和病死率相关的最具预测性的因素。另外一项研究发现，HCC患者外泌体miR-103表达与HCC的转移潜能和复发风险呈正相关，外泌体中miR-103水平高表达提示预后较差^[^28]。Jung等^[^31]检测并分析14例HCC患者（其中8例患者1年内没有发生肿瘤转移，6例患者发生肿瘤转移）血清外泌体的miRNA表达谱后发现，有61种miRNA在转移性HCC患者血清外泌体中表达显著上调，提示HCC的不良预后。外泌体因其具有低免疫原性、低毒性、可进行人工修饰，并且能够自由穿过生物屏障的特点，是非常理想的药物输送载体。外泌体既可以包裹HCC化疗药物，通过外层脂质膜保护作用使其不容易被降解，延长其在机体内作用时间，也可以包裹提高HCC细胞对化疗药物敏感度的miRNA等，利于化疗药物在机体内发挥抑瘤作用。Zhang等^[^32]将阿霉素或索拉菲尼装载至红细胞来源的外泌体中，该载药外泌体可明显抑制小鼠原位肝癌细胞的生长，并且其对肝癌的抑制作用强于传统化疗药物给药方式及剂量所诱导的肝癌抑制作用。miR-122表达下调可激活IGF-1R进而活化RAS/RAF/ERK信号转导途径，介导HCC细胞对索拉菲尼耐药性的形成，过表达miR-122时可使得HCC细胞对索拉菲尼敏感而诱导细胞凋亡^[^33]。Lou 等^[^34]在研究中用编码miR-122的质粒转染脂肪间充质干细胞（AMSC）后，产生的外泌体可通过分泌miR-122增加HCC细胞对索拉菲尼的敏感度。此外，外泌体还能够通过包裹抑制肿瘤细胞生长和侵袭的miRNA，使其转移到HCC细胞后逆转其恶性表型。人肝成纤维细胞miR-335-5p表达上调可抑制邻旁HCC细胞增殖，进而抑制肿瘤生成，CAFs外泌体分泌的miR-320a可作为一种抗肿瘤miRNA，与其下游靶点PBX3结合，抑制肝癌细胞的增殖、迁移^[^35-36]。因此，选择合适的外泌体装载这些 miRNA，为HCC的靶向治疗提供了新的途径。

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