主题：【分享】【“仪”起享奥运】基于网络药理学、分子对接与实验验证探究钩藤治疗热性惊厥的作用机制

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发表于：2024/08/08 14:09:48 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

热性惊厥是儿科常见急症，是与发热有关的非颅内感染所导致的肢体节律性运动，又称“抽搐”，俗名“抽风”或“惊风”，占小儿人群的5%～6%，其发生率为4%～10%，多发生于0.5～5.0岁的小儿中。

中医药治疗惊厥及癫痫已有2000多年历史，热性惊厥属于中医学“急惊风”范畴，治则多以清热平肝、息风止痉为法。中医使用钩藤、羚羊角等药物治疗热性惊厥，在西医对症治疗的基础上，可以进一步及时有效地控制症状，还能够有效减少惊厥复发次数。钩藤是息风止痉的良药，其长于清肝热而息肝风，较宜于热性生风之抽搐者，尤其适宜于小儿高热惊风抽搐之证。中医临床上，在热性惊厥的预防及治疗中，以钩藤为主的单方及复方占了大部分。通过网络药理学与分子对接技术，对钩藤治疗热性惊厥进行系统性研究，通过TCMSP和BATMAN-TCM数据库检索及筛选得到钩藤活性成分29个，作用靶点297个，钩藤发挥治疗热性惊厥药效的成分可能为钩藤碱、异钩藤碱、毛钩藤碱等。通过PPI网络分析，结果提示钩藤的活性成分主要作用于AKT1、GRIN2B（NMDAR2B）、GRIN2A（NMDAR2A）和CNR1等靶点发挥抗热性惊厥的作用，分子对接结果显示这些核心靶点与关键活性成分有较好的结合力。AKT1由多巴胺D2信号传导启动编码丝氨酸/苏氨酸激酶，通过纹状体多巴胺受体信号级联影响大脑区域包括细胞凋亡、细胞存活和新陈代谢的广泛的细胞过程。CNR1通过跨突触机制调节纹状体多巴胺的释放，进而抑制海马和杏仁核中的GABA能神经元和谷氨酸能神经元，从而影响神经系统的兴奋性。NMDA受体属于离子型谷氨酸受体，NMDAR2A、NMDAR2B同属于NMDA受体亚基，广泛分布于大脑中，尤其在大脑皮质、海马中含量最为丰富。NMDA受体在神经信号传递中扮演着重要的角色，参与脑中兴奋性突触的传递，在维持突触可塑性中发挥关键作用，其表达的数量、分布和种类的改变可诱发多种神经疾病。现代药理学研究发现，在癫痫、帕金森、脑卒中等脑部疾病发生的状态下NMDAR2B水平的升高会进一步加重疾病症状。NMDAR2B增加导致脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）DNA甲基化水平降低，进而控制中枢神经系统有丝分裂后神经元的基因转录，从而影响大脑海马区域的神经活动，导致癫痫的发生。由于与AKT1能够紧密对接的化学成分β-谷甾醇并非钩藤所含有的特异性成分，为此，选择了能够与钩藤生物碱对接的核心靶点NMDAR2A与NMDAR2B进行验证，以探讨钩藤的可能作用机制。免疫组化及Western blotting结果表明，热性惊厥乳鼠海马组织中NMDAR2A及NMDAR2B表达显著高于对照组，表明NMDA受体参与了热性惊厥的过程，受体表达过多，导致受体活动增强，兴奋性神经元活动增强，破坏大脑皮层的兴奋-抑制平衡，最终导致热性惊厥的发生。给予钩藤提取物后，SD大鼠乳鼠海马组织中NMDAR2A及NMDAR2B表达降低，从而对NMDA受体产生抑制作用，降低神经元兴奋性。在膜片钳电生理实验中，再次验证了这一结论，钩藤能够直接抑制eEPSC_NMDA电流，表明钩藤能够抑制NMDA受体所介导的兴奋性突触的传递。

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