主题：【分享】基于中医方证代谢组学研究二妙散系列方治疗类风湿性关节炎的疗效及机制

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发表于：2024/09/09 16:53:25 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，其主要临床特征为关节的疼痛和肿胀，可导致持续性滑膜炎、全身性炎症反应及软骨和骨损伤，严重时甚至致残。目前临床上常用于治疗RA的药物如甲氨蝶呤（MTX）等，常导致高血压、胃溃疡等不良反应。近年来，中药方剂在世界范围内被广泛应用于RA的治疗，为患者和临床医生提供了新的选择。

RA归属于中医的痹证，二妙散（TS）、三妙丸（TW）和四妙丸（FW）是临床上治疗痹证的三种经典中药方剂(ESSF)，这三种方剂目前已载入《中国药典》(2020年版)，多用于治疗RA，具有广泛认可的治疗作用。然而，目前探讨其探讨其生物活性化合物或治疗机制的研究较少，且ESSF由二妙散化裁而成，三种方剂的临床疗效未被单独考虑过，这极大地限制了ESSF在临床实践中对不同严重程度RA患者的灵活应用。因此，有必要系统地评价这三种单方治疗RA的疗效，并探索其生物活性成分，其各自的治疗优势和具体的治疗机制，从而指导ESSF的临床应用。

中医方证代谢组学（chinmedomics）是一种基于方证关系精确评价中医疗效的新方法。它将代谢组学与中医血清药物化学相结合，在代谢表型水平上反映机体整体功能的变化，识别证型或疾病相关的生物标志物，据此来评估中药方剂的疗效，并探索证型的发生机制。中药血清药物化学的方法还可用来鉴别中药方剂在体内发挥一定作用的活性化合物，有助于阐明相关靶点和通路。
作者推测ESSF可能通过影响花生四烯酸代谢途径和嘌呤代谢途径来达到对RA的治疗效果。作者利用分子对接技术预测了ESSF中生物活性化合物的潜在靶点，发现具有抗炎和抗组织损伤特性的生物活性化合物，如黄柏碱、棕榈碱、苍术内酯III、苍术内酯和小檗碱等，可以与COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH这些参与花生四烯酸代谢和嘧啶代谢途径的关键蛋白相结合。为了验证分子对接的结果，作者进行了western blot和qPCR检测。结果显示，3个方剂都能不同程度地抑制COX-2、ALOX5、mPGES-1和XDH的表达，其中FW的抑制效果最好，其次是TW，最后是TS。

花生四烯酸和5-HETE是花生四烯酸代谢途径中的关键物质，其表达异常是免疫功能紊乱、发热、炎症、疼痛的主要原因。花生四烯酸最终通过环氧化酶2(COX-2)的作用产生前列腺素2(PGE2)，前列腺素E2合成酶(mPGES-1)，在RA发病过程中间接导致炎症反应、免疫损伤和骨损伤。同时，亚油酸代谢产生花生四烯酸，花生四烯酸在白三烯A4水解酶(LTA4H)和花生四烯酸脂氧合酶5(ALOX5)的催化下生成白三烯B4(LTB4)。LTB4可以刺激白细胞，诱导白细胞介素(IL)和TNF-α的产生，从而引发RA。此外，尿酸和单磷酸腺苷是嘌呤代谢途径中的关键物质。黄嘌呤脱氢酶(XDH)可催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再氧化为尿酸，当其含量增加时，可引起骨损伤、痛风、炎症等一系列与尿酸相关的症状。因此，COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH是抗炎和抗组织损伤的关键靶点。ESSF中的生物活性化合物可以抑制COX-2和mPGES-1的活性，从而减少PGE2的产生，还可以降低ALOX5活性，减少LTB4的产生，从而减少一系列炎症因子的产生，减轻RA大鼠的炎症、免疫损伤和骨损伤症状。此外，这些生物活性化合物可以降低XDH的活性，使尿酸的生成减少，从而缓解了RA大鼠的骨损伤和疼痛。

总之，本研究证明了ESSF具有良好的缓解和治疗RA的疗效。TS主要用于清热消炎，适用于RA的早期治疗，能快速减轻关节肿胀程度。TW适用于关节消肿后免疫器官功能恢复，且适用于TS治疗一段时间后使用。FW对关节和骨损伤的恢复效果最好，可在RA治疗末期使用。ESSF治疗RA的关键作用机制是降低花生四烯酸和嘌呤代谢途径中COX-2、mPGES-1、ALOX5和XDH的活性，从而达到抗炎、恢复免疫和骨关节功能的目的。这些发现对ESSF的临床应用具有重要的指导意义。此外，这些治疗靶点的发现也为今后RA的靶向治疗提供了方向。

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