主题：【资料】生物类似药发展加速 CDE预计年内建立审评规范

　　在化学药品分类中，对应于原研药品的是仿制药。而在生物制品注册分类中，和原研生物制品对应的类别是生物类似药（biosimilar drug）。为什么产生这个名称呢？因为生物药品多是大分子物质，在分子大小、制备工艺和产品性质方面，和都比化学药品复杂很多。因此即使采用完全相同的工艺，也不能确保生产的产品和原研产品是完全一致的。况且生物药品的仿制公司在研究自己产品时，是不能得到原研生物药品的工艺和秘密技术指标的。基于这些原因，生物类似药（biosimilar drug）就是在质量、安全和临床效果方面，和原研生物药品（innovator drug）类似的药品。

　　在过去的很长时间，美国FDA对于生物药品一直都实施最严格的管制措施，不承认生物类似药的合理存在。而欧盟则比较灵活，很早就承认生物类似药的地位并实施积极的注册管理，并逐步建立了比较完善的生物类似药的注册法规体系。在2012年，FDA开始建立和发布关于生物类似药的注册指南和法规体系。

　　我国对于非创新性的生物制品，已有注册申报制度和相关技术要求。但是，到目前还没有专门的针对生物类似药（biosimilar drug）的定义、配套指导原则和注册规定。例如按照《药品注册管理办法》（局令28号），所有生物制品都需要按照新药申请的程序申报和注册。而在我国目前的《药品注册管理办法》（局令28号）中，一些类别的生物药品就属于生物类似药（biosimilar drug）：

　　7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

　　10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

　　15.已有国家药品标准的生物制品。

中国目前的非创新性生物制品的注册特点

项目	要求
许可标准	安全、有效、质量可控、在相似性方面无明确要求。
注册资料	要求比创新性生物制品低，但是比仿制药高。
临床试验	可以满足临床需要，但是允许差异。
现有体系和生物类似药的区分	需要调整技术要求，增加相似性要求，缩小和原研药品差距。

　　为了应对制药企业日益高涨的呼声，尽快适应生物类似药的注册需求，和国际注册监管态势接轨。国家局审评中心（CDE）在2013年底开始着手进行生物类似药注册审评体系的研究和建立。在2014年底，CDE召开了专题工作启动会，开始实施具体任务。任务实施分为四个阶段，分别是调研阶段、学术研讨阶段、框架制定阶段和完成初稿阶段。

　　为了完成此任务，审评中心（CDE）分别在2014年5月召开了有很多企业人员参加的内部研讨会，并在2014年7月兰州培训班上，进行了部门信息的介绍。

　　结合上述会议和培训的信息，和生物类似药相关的技术要点综合于下：

　　一．生物类似药的适用范围

　　目前，审评中心（CDE）认为生物类似药主要适用于重组蛋白产品，因为对这类产品的结构和功能了解比较透彻。目前认为如下产品不宜被列入生物类似药范畴：细胞产品、基因治疗产品以及组织提取的生物技术产品，不包括预防性疫苗。

　　对于结构复杂的重组蛋白、例如PEG修饰的蛋白产品，对其相似性分析难度很大。

　　二．生物参照药品的定义和相关要求

　　经过反复讨论，目前定义为：基于完整注册申报资料、已被我国药监局注册批准上市的药品。在生物药品的质量研究、非临床研究和临床研究中，通过对比研究来证明它们的相似性。

　　生物参照药品，具有如下特征：

　　---临床用参照药品必须在国内上市，药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品。

　　---如果药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品，在进行临床前，还需要考虑桥接研究。

　　---在药学对比研究中，允许分离制剂中的有效成分；但是要证明分离方法没有改变质量属性。

　　---一般不接受生物类似药作为参照药品，除非有合理理由。

　　三．生物类似药的基本评价原则

　　生物类似药的评价原则如下：

　　---逐步递进式的对比研究

　　---倒金字塔式研究

　　---case by case原则

　　---定义高度相似、相似和不相似

　　要做好这部分工作，需要做好如下两方面工作

　　工作思路

　　1.    充分调研参照药品，建立结构和功能的关系。

　　2.    确定影响产品质量的关键质量属性（CQA）。

　　3.    建立相似性的判定标准（例如高度相似、相似和不相似）。

　　4.    根据对比研究结果，优化改进工艺。

　　5.    根据工艺优化结果，进行后续非临床研究和临床研究。

　　相似性研究的设计考虑

　　1.    深入研究，建立关键质量属性（CQA）。

　　2.    采用灵敏、先进和经过验证的方法进行研究。

　　3.    对比研究中引入统计学概念。

　　4.    至少选择3批候选药品和参照药品3批进行研究；如果有10个批次的数据，是推荐选择的方案。

　　四．其他药学相关问题

　　关于生物类似药的研究，还有很多技术问题需要考虑和探讨。下面简要列入目前最让法规方和制药企业关心的问题如下：

　　4.1氨基酸序列应该和参照药品是一致的，这个一致指的是实际测试值一致，而不是文献值一致。

　　4.2在细胞基质方面，尽可能一致。如果不一致，需要提供验证证据。尤其是抗体药物，不同基质对于抗体表达修饰是不一样的，要慎重。表达质粒的要求，和细胞基质要求类似。

　　4.3药学质量研究方面，一个是标准如何建立，研究内容一般包括理化性质、生物活性、杂质、免疫项目、还需要包括影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。关键质量属性应该和参照药品保持一致。

　　4.4处方组成，规格和内包材。CDE建议最好和参照药品保持一致。如果不一致，需要证明这种差距对药品安全性的影响是可以接受的。关于处方，应该进行筛选和研究工作，应该和参照药品的处方进行对比。关于规格，我们建议用法和用料和参照药品尽量一致。内包材也可以不同，但是要有充分研究数据。

　　4.5申报临床阶段的药品质量要求。细胞库的建立，应该进行全面鉴定。除了2010版药典，还要参考2015版药典的要求。

　　4.6工艺验证，生产规模应该和大生产规模相当。如果临床试验期间，发生特殊情况，例如安全性问题，或者有效性问题，和参照药品对比不一致，如果调查发现是由于工艺问题导致的，可以调整工艺。

　　4.7质量标准和检验方法，应该是基本确定的，而且有充分的方法学研究工作。如果生物活性、或者免疫项目和参照药品不一致，要充分研究。

　　因为关于生物类似药的呼声日益迫切，因此审评中心（CDE）也在加快工作步骤，预计年底会推出指导原则的草案。

作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家，在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。