主题：【分享】【金秋计划】抗体偶联药物非临床安全性评价毒性病理学检查关注点

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发表于：2024/09/08 18:35:05 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

抗体偶联药物（ADC）是一种新型药物，目前全球已上市的ADC药物共16个（表1），包括8个治疗血液系统恶性肿瘤的ADC，8个治疗实体瘤的ADC，其中有8个ADC药物在中国获批上市。ADC主要由靶向性抗体、连接子和有效载荷组成。靶向性抗体与细胞毒性小分子药物通过化学偶联技术结合而成，能够利用靶向抗体选择性地将药物运送到肿瘤细胞表面，进一步内化进入肿瘤细胞内释放药物，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，具有高效、精确、不良反应少等优点。ADC抗体选择主要考虑与靶抗原特异性以及亲和力水平，理想的抗体应具有低免疫原性、较长的血浆半衰期以及能促进有效内化的特点。目前ADC主要采用低免疫原性的全人源化抗体，在16种已上市的ADC中，仅维布妥昔单抗使用了嵌合抗体^［^1-3^］。连接子负责将毒素小分子药物与靶向抗体连接起来，理想的连接子应该确保药物的稳定性和选择性释放。连接子一般分为可裂解型连接子和不可裂解型连接子，其中可裂解型连接子可进一步分为化学裂解连接子（腙键和二硫键）和酶裂解连接子（葡萄糖醛酸键和肽键）。不可裂解型连接子与抗体的氨基酸残基形成非还原键，因此更为稳定且具有更高的安全性^［^4-6^］。有效载荷为毒素小分子化合物，由于能到达靶肿瘤组织的ADC的药物总量有限，因此ADC有效载荷必须具有高效力。目前常用的毒素小分子化合物主要包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。微管蛋白抑制剂的作用机制是干扰微管依赖性有丝分裂，其典型代表是美登素、奥瑞他汀和微管溶素等。DNA损伤剂主要包括DNA双链破坏剂、DNA烷化剂、DNA插入剂和DNA交联剂^［^7-9^］。

ADC的理想药理学作用是在内化时破坏靶细胞。首先，抗体与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合后，ADC通过内吞途径进入细胞内部。随后，ADC被溶酶体降解，释放出细胞毒性药物，导致癌细胞死亡。这一过程中，邻近的细胞可能会受到ADC旁观者效应的影响，即ADC的细胞外解偶联或有效载荷扩散到周围细胞，导致非特异性杀伤。目前ADC均通过静脉注射（推注或长时间滴注）给药，因此连接子的稳定性对药物耐受性至关重要，理想的连接子在血浆中具有很高的稳定性，但一旦被溶酶体吸收，就会迅速释放有效载荷^［^10-11^］。ADC与非偶联组分的半衰期、清除率和生物分布等药动学指标差异显著，主要原因包括（1）未偶联抗体和细胞毒性小分子清除途径的差异；（2）偶联化合物的稳定性差异；（3）偶联结构本身可以延长细胞毒性小分子的半衰期；（4）ADC可对不同组分的生物分布产生显著影响。因此，ADC在药动学特征方面有别于细胞毒性小分子和单抗，而且已上市的ADC的药动学特征显示出高度的个体差异性，其原因尚未明确^［^12-14^］。ADC的毒性可以影响包括血液系统、神经系统、呼吸系统、皮肤、肝脏、眼球、心血管等全身多组织/器官。近年来ADC逐步迭代、快速发展，带来了许多新的挑战，对药物非临床研究毒理学家和毒性病理学家的专业知识要求也越来越高。本研究旨在概述ADC的毒性机制，重点介绍ADC非临床安全性评价毒性病理学检查关注点，以期为我国ADC非临床安全性评价提供一定参考。

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