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在漫长的实验工作中,一直思考一个问题,《中国药典》作为一个国家的标准,应该要对本国对一个或一类产品的信息有了全面的认识,比如产品中有哪些辅料,社会上的生产工艺有哪些……
那么反过来,如果要查找一个产品的配方,是不是可以先从《中国药典》着手呢?
我们以“人凝血酶原复合物”这个成品来说明这个问题的可行性。
第一,我们看药典:
第二,我们来看该标准的描述,对“人凝血酶原复合物”的描述是这样的:“本品系由健康人血浆,经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化,并经病毒去除和灭活处理、冻干制成。含适宜稳定剂,不含防腐剂和抗生素。”
也就是说,“人凝血酶原复合物”的主流方法是“低温乙醇蛋白分离法”,如果你要研发该类成品,那你最快的思路就是使用“低温乙醇蛋白分离法”来制备,其他的方法可以先排除,这样可以大大节约时间。
这样就引出了第一个辅料(配方的第一成分):乙醇。
第三,我们再看成品的检测项目,它也有这样的描述:“成品检定除真空度、复溶时间、水分测定、装量差异检查、聚乙二醇(P E G )残留量、活化的凝血因子活性检查、磷酸三丁酯和聚山梨酯80残留量外,应按标示量加入灭菌注射用水,复溶后进行其佘各项检定。”
从这段描述中,我们可以清晰的看到至少引出三个辅料:聚乙二醇(P E G ),磷酸三丁酯,聚山梨酯80。
那这三个是不都是我们所需的呢?
我们再看这三个成分的检测项内容:
1.聚乙二醇:如采用聚乙二醇分离制备,加适量稀释剂溶解至人凝血因子K20IU/ml进行检定,其残留量应不髙于0.5g/L 。
也就是说,聚乙二醇可能是其中一辅料,但不一定。再根据产品描述中显示,如果我们是使用“低温乙醇蛋白分离法”,那我们就不用到这个聚乙二醇,因此,为了更快的研发,这个辅料是必须清除的。
2.磷酸三丁酯残留量:应不髙于10fzg/ml
3.聚山梨酯80残留量:应不高于lOO^g/ml
大家看到了吧,磷酸三丁酯和聚山梨酯80的检测项的说明简单明了,也就是这两个辅料是铁定要做为配方之一的了。
第四,我们可以仔细看看每个检测项下的内容
1、枸橼酸离子含量:应不高于25mmol/L。
可以分析,产品中有一个枸橼酸离子作为辅料,市面上有枸橼酸,枸橼酸钠……等,当然枸橼酸盐会有很多,我们会在枸橼酸,枸橼酸钠中选择,最后依据生产工艺来看。
2.糖含量:如制品中添加糖作稳定剂,其含量应符合批准的要求 。
氨基酸含量:如制品中添加氨基酸作稳定剂,其含量应符合批准的要求。
可以看出,稳定剂中,也是在糖和氨基酸选择。糖有很多选择,有麦芽糖系列、葡萄糖;氨基酸系列就更多了,而在实际的使用和市场的需求来说,我会更倾向于氨基酸,因为还可以补下氨基酸,呵呵……
从上面的分析来看,又多了至少2个辅料了。配方的队伍又增加了不是?
从上面的分析中,我们仅仅从标准中就至少发现5个辅料,是不是就已经完成了呢?
第五,就是体现经验的时候了。说白了就是捡漏,看眼力了。
比如,在“半成品”项下的“配制”中说到“按成品规格配制,可加适宜稳定剂。如加肝素,则每 1IU人凝血因子K 的肝素不超过0. 5IU。”
也就是肝素也应该是辅料的一部分,why?
人凝血酶原复合物是做什么的,主要作用就是凝血,而肝素的作用也是如此,两者在一起,对凝血有增效的作用的,因此,肝素必须得要。
当然还有其他的一些辅料,这里没有分析,也没有办法分析,比如要测pH,那至少得调pH,之前我们分析了枸橼酸或枸橼酸钠就是这个作用,如果是用枸橼酸,那得用碱去调,那选什么碱去调,那就不好定了,要看各个企业对这个的把握程度。
结论:从上面的举例中,我们可以看出,《中国药典》可以在我们的研发工作的初期阶段带来帮助,至少我们能发现组成该产品的一些辅料成分至少是哪些。比如在上文中,我们至少发现了辅料的成分中包含了乙醇、枸橼酸(钠)、磷酸三丁酯、聚山梨酯-80、肝素、糖(或甘氨酸)……
您说呢?
参考依据:《中国药典》2015年版