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主题：【分享】【金秋计划】人参皂苷Rb1靶向QKI蛋白抑制巨噬细胞激活防止结直肠癌肝转移

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发表于：2024/09/10 12:58:53 楼主 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球常见的恶性肿瘤，术后复发转移已成为结直肠癌患者死亡的主要原因，特别是结直肠癌肝转移（CRLM）。因此，迫切需要深入研究CRLM的病理和分子机制。原发性肿瘤细胞与远端器官中的免疫细胞或基质细胞之间的信息传递是转移前微环境（PMN）形成的关键因素，了解这一机制对于制定有效的肿瘤转移治疗策略至关重要。细胞外囊泡（EV）作为各种细胞分泌的功能实体，富含蛋白质、核酸、脂质和其他分子，促进肿瘤细胞和基质细胞之间的重要通讯。越来越多的报道表明，肿瘤衍生的EV（TEV）有助于PMN和CRLM的形成，为转移器官中循环肿瘤细胞的增殖提供必需肿瘤微环境（TME）。作者推测circRNA富集的TEVs介导PMN的形成，并且靶向circRNA富集的TEVs可能是针对PMN形成和CRLM 的有效治疗策略。肿瘤细胞分泌的富含circ-0034880的细胞外囊泡通过增强 SPP1highCD206 +促肿瘤巨噬细胞的活化来促进结直肠癌肝转移。重要的是，研究确定人参皂苷Rb1是一种潜在的治疗剂，通过直接靶向QKI 蛋白，从而减少circ-0034880的生物合成并抑制SPP1highCD206 +促肿瘤巨噬细胞的活化，最终抑制结直肠癌肝转移。研究从调控TME的角度，特别是抑制circ-0034880的生物合成和细胞外囊泡的生成，首次揭示了人参皂苷Rb1在肿瘤防治领域的特殊作用，为今后的临床药物转化奠定了坚实的基础。
1、富含Circ-0034880的血浆EV与CRLM相关基于细胞外囊泡在肿瘤转移中的重要作用，作者首先人类血液外泌体数据库、GSE159669数据集，以及临床血浆细胞外囊泡样本发现一个环状RNA circ-0034880在结直肠癌肝转移患者中具有更高的表达水平，表明该环状RNA与结直肠癌的肝转移密切相关
2、富含Circ-0034880的TEV在体内促进CRLM为了进一步研究circ-0034880富集的TEVs对CRC肝转移的体内影响，作者通过体内示踪实验发现了肿瘤细胞MC38来源的EVs在肝中高度积累。体内注射肿瘤细胞MC38来源的EVs可以促进肝转移，而缺失circ-0034880的EVs却丧失其促肝转移的作用，结果表明EVs依赖于其携带的circ-0034880发挥作用
3、Circ-0034880富集的TEV激活肝脏转移前微环境中的CD206+促肿瘤巨噬细胞为了全面评估circ-0034880富集的TEV对肝脏转移前微环境的影响，研究人员对小鼠持续进行TEV注射和肿瘤细胞注射，建立了一个肝转移小鼠模型，多重免疫荧光分析显示TEV处理促进CD206 +促肿瘤巨噬细胞在转移前肝脏中的显著浸润，且circ-0034880表达水平与CD206 +促肿瘤TAM浸润之间存在正相关性
4、Circ-0034880富集的TEV通过激活CD206 +促肿瘤巨噬细胞促进CRC细胞迁移由于有多项报道显示活化的巨噬细胞对CRC细胞迁移有促进作用，作者进一步研究利用示踪实验发现TEV可以携带circ-0034880被巨噬细胞所吸收。此外，功能实验表明富含circ-0034880 的TEV可以促进CD206+促肿瘤巨噬细胞的活化，并且携带circ-0034880的TEV的巨噬细胞上清会显著促进肿瘤细胞的迁移
5、Circ-0034880富集的TEV促进SPP1highCD206 +促肿瘤巨噬细胞的激活为了探究携带circ-0034880的TEV对CD206+促肿瘤巨噬细胞的激活机制，研究人员对TEV处理的巨噬细胞进行了转录组数据分析，进一步通过体外基因和蛋白检测和体内IF实验验证了巨噬细胞中SPP1是其调控的靶点，这些发现表明circ-0034880富集的TEV促进了SPP1high CD206 +促肿瘤巨噬细胞的激活。鉴于已知circRNA可作为miRNA海绵发挥作用，作者分析了circ-0034880靶向的miRNA和SPP1结合的miRNA，发现了有2个miRNA重叠：miR-200a-3p和miR-141-3p。结合实验证明这两个miRNA可结合circ-0034880和SPP1，表明 circ-0034880和SPP1竞争结合miRNA，使SPP1不被miRNA所抑制。SPP1是巨噬细胞活化的关键蛋白，因此，研究结果表明TEV释放的circ-0034880通过保护SPP1免受miR-200a-3p和miR-141-3p介导的降解来提高巨噬细胞中SPP1的表达，促进SPP1high巨噬细胞亚群增加
6、人参皂苷Rb1给药可通过阻止富含circ-0034880的TEVs介导SPP1highCD206+促肿瘤巨噬细胞的激活来阻止CRC细胞迁移鉴于circ-0034880的重要作用，下调其表达可以作为抑制癌症肝转移的策略，于是作者对103种天然药物进行了筛选，发现4种天然产物（人参皂苷Rb1、异鼠李素、山奈酚和槲皮素）对该circ-0034880的抑制作用最强，其中人参皂苷Rb1具有更强抑制作用。同样人参皂苷Rb1预处理的肿瘤细胞来源的TEV，其作用于巨噬细胞后下游的SPP1的蛋白表达造成下调作用，后续对结直肠癌细胞迁移能力下降，效果类似于沉默circ-0034880。总之，研究结果表明人参皂苷Rb1给药可通过抑制富含circ-0034880的TEV介导的SPP1high CD206+促肿瘤巨噬细胞的激活来阻止CRC细胞迁移
7、人参皂苷Rb1直接与QKI蛋白结合，抑制circ-0034880的生物合成为了确定影响circ-0034880表达的Rb1的直接靶点，作者进行了DARTS实验筛选出151种差异表达蛋白，其中一个蛋白QKI被报道与调控前mRNA剪接和促进circRNA生物合成。研究者接下来采用CETSA分析来验证了QKI和Rb1的结合，证实了Rb1能够显著增加QKI的热稳定性。进一步采用SPR分析验证了Rb1与QKI之间的很强的结合亲和力，通过分子对接预测了结合模式。此外，敲低QKI能够显著抑制该circRNA的表达。研究结果表明Rb1直接与QKI蛋白结合，抑制circ-0034880的生物合成
8、人参皂苷Rb1给药通过阻止circ-0034880富集的TEV介导SPP1highCD206+促肿瘤TAM的激活来抑制CRLM最后，作者验证了Rb1 给药的体内效果，发现与单独使用TEV相比，使用Rb1预处理的TEV给药组的肝转移显著减少，与直接沉默circ-0034880的效果非常相似。然而，在沉默circ-0034880的情况下，使用Rb1预处理的TEV给药对肝转移的影响很小。接下来，作者探讨了Rb1对肝转移中CD206+促肿瘤TAM浸润的影响，发现在Rb1预处理的TEVs给药组中，SPP1表达显著下调，类似于直接沉默circ-0034880的效果。然而，在沉默circ-0034880的前提下，相应肝转移中的SPP1表达受到Rb1预处理的TEVs给药的影响最小。总之，体内功能实验证明Rb1预处理的肿瘤细胞来源的TEV失去了促进癌症肝转移的作用
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