主题：【分享】15.10伏立康唑的合成及工艺过程中有机残留溶剂检测方法的研究

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发表于：2012/07/23 23:55:41 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

伏立康唑的合成及工艺过程中有机残留溶剂检测方法的研究

环境科学专业
研究生王英指导教师冯易君

伏立康唑为氟康唑衍生物，属三唑类抗真菌剂，是～种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。该药是由美国辉瑞公司研制开发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。据wHO统计，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指(趾)甲及光滑皮肤，而深部真菌可以侵袭心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠骨骼等各个器官和系统，而且预后严重，死亡率高。特别是由于种种原因引起机体抵抗力降低的病人容易发生真菌感染，如长期应用激素、广谱抗生素、免疫抑带i剂，以及烧伤、器官移植、艾滋病病人等，因而真菌感染引起世界各国临床医务工作者的高度重视。
抗真菌类药物的研制成为热门。文献报道伏立康唑的合成路线主要有四种方法并申请了中国专利。作者在研制伏立康唑的过程中，以6～(1，卜二溴乙基)一2，4一=氟一5-一氟嘧啶为起始原料在Zn／I。存在下与卜(2，4一二氟苯基)一-2一(1H一1，2，妒三唑一1一基)乙酮缩合，然后氢化拆分制得了伏立康瞍。本方法路线较短，收率较高，条件简单儡和。。制得的伏立康哗经异丙醇重结晶得到色谱纯度为99％以t的成品，经红}h、c谱、H谱、DEPT谱等结构确证证明合成的样品具有伏立康畔的结构，空可结构为2R／3S。在合成原料药的过程中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质如晶型、纯度和溶解性，因此有时溶剂是合成过程中十分关键的因素，然而由于残留溶剂没有疗效，会影响产品的安全性，故需对其进行研究。药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。环境健康标准(EHC)和危险信息系统大全(IRIS)将苯、四氯化碳等几种生产过程中常用的残留溶剂列为有毒化合物，一些组织如国际化学品安全性纲要(IPCS)、美国环境保护机构(EPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)制定了人体可接受水平，目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和整个环境造成危害。本论文详细研究了伏立康唑合成工艺及其理化性质，并对合成过程中的有机残留成分及检测方法进行了研究。采用顶空气相色谱法，以D～t-624毛细管柱(30m×0．53mm×3．0um，固定液为6％氰丙基苯基一94％聚二甲基硅氧烷)为分析柱；氢火焰离子检测器，程序升温，测得样品中甲醇小于O．004％，丙酮0．001％，异丙醇0．26％，乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢氟喃、乙二醇二甲醚未检出。

关键词：伏立康唑真菌有机残留溶剂顶空气相色谱法