主题：【分享】FDA是如何对原料药厂进行检查的

1．1预备性会谈

首先FDA官员作自我介绍，向我方出示FDA检查官身份证。我方负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括：

    *主谈人(1名)：由公司总经理(或厂长)，或负责生产技术的副总经理(或副厂长)，或总工程师担任，根据各药厂的具体情况而定。

    *出席人员：总工程师，生产(或技术)部门负责人，申请产品的车间主任，车间工程师， QA及QC负责人，设备管理部门负责人，仓库主任，我方FDA申请顾问(一般都应兼任翻译)，英语翻译(2名)和联络员(1—2名，负责及时提交供检查的文件和与接受检查的各部门联系工作。可由生产技术管理部门人员或市场销售部门的外贸工作人员担任，最好熟悉英语)。

    *美方有美国代理人(有时还有美方FDA申请顾问)也出席会议和参与整个检查过程。

    1．2现场视察

包括(固体和液体)原材料，包装材料，标签和成品仓库；生产车间，用水供应设施(主要是纯化水制备车间)，质控实验室(QC)，以及FDA官员即兴提出要视察的任何地方(例如，三废处理设施，药厂自行加工的农产品原料的车间或无菌区的空气过滤系统等等)。

  FDA检查官一般不要求视察与申请产品无关的地方。

    1．3文件检查

    a．DMF(药物主文件)一FDA检查官在接受检查任务后从文件管理办公室领取一份DMF文件，事先仔细阅读，熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA官员到达药厂现场后，在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核对。所以，DMF与现场实际的符合性或一致性是非常重要的。如果发现对不上号的地方太多，而且不能做出令人信服的解释，将会构成严重的问题。

    b．重点检查的文件有：抽查近期的一个批的全套生产原始记录；有关生产工艺，质量控制，设备清洗，环境卫生，无菌区或洁净区的清洁和消毒等方面的标准操作规程(SOP)，工艺验证及设备的无菌度或清洁度的验证方案和记录；稳定性试验的方案和记录以及FDA检查官提出要查阅的任何文件。

    1．4会谈与总结：检查结束时与企业各有关负责人员会谈向企业发给FDA意见表483(FDA FORM 483)其中列出企业存在的问题。限期做出改进和答复。

    1．5 FDA检查官向FDA总部提交检查结果的详细报告，由主管部门做出批准与否的决定。

    2．现场检查的重点

原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序，即从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查的。但根据环境条件和检查官个人的专业背景，习惯与判断方式的不同而从任何一个工序开始进行检查。以下是检查的重点：

    i．原材料(仓库管理)

    ii．生产工艺的执行：生产操作和工艺验证。

  iii．厂房、设备和设施

    iv．设备的清洗

    v．批成品的混合

    vi．包装及贴签

  vii．生产用水

  viii质控实验室

    *仪器配备和校验方法

    *工艺过程的分析与控制 

    *试剂和试液的配制

    *稳定性试验和留样制度

2．1 原材料(仓库管理)

原材料是泛指从精细化学品到植物粗品及动物制品等用于生产原料药的所有物料，其中包括所用到的各种溶媒及辅助化学品。

FDA检查官最关心的是原材料的控制系统一仓库管理和质量控制。在大多数情况下都是先到仓库去检查原材料的管理情况，同时也检查成品，包装原材料和标签的仓储管理情况。

  FDA检查官要求进厂的原材料保证能符合要求的质量标准，并能良好地储存。这类控制系统一般包含一些临时隔离待验系统采用物理方法的分隔及识别标志。

FDA检查官对原材料的堆放要求符合“先进先出’’(First in and first out)的原则，对原材料包装容器上的贴签(诸如取样证，合格证及不合格证等)尤其重视。在固体原材料方面，抗生素生产的发酵用的原材料中的农产品原材料，例如黄豆粉，用粗麻布口袋包装，很难贴好标签，其它如装淀粉的棉布口袋和装化学品的塑料编织袋，由于重量大，堆放高，搬动不便，在取样检验合格后，很难做到每袋都贴上合格证。FDA检查官对此是讲情理的，例如在一次检查中对一批数量达2000个布袋的发酵原材料，不要求每袋都贴有待检验，合格或不合格的标签。但要求堆垛外围的袋上都贴有标签。

对仓库管理，有的FDA检查官着重检查管理的方法。在接收原材料时，对每一批原材料的条件，标签批号及有关信息的记录进行检查。在多数情况下，至少应有一项目测或化学鉴别实验。通常还附有一个合格的生产厂家的分析合格证(COA)，说明该原材料的质量规格均能符合标准的要求。对一些很关键的原材料和中间体则要求有全面的分析报告。

在液体原材料方面，有的FDA检查官对用于药物分离提取和纯化精制的溶媒原材料特别注意，因为在结晶过程和精制阶段，如果溶媒有污染，则成品会受到污染。对于桶装溶媒，更注意的是是否严格管理而不会混用。我国化学工业和制药业有个共同的缺点，就是对某些种类的溶媒或农产品原料(如玉米浆液)是利用其它原料用过的旧桶，而没有把原有的文字标记除去。钢桶容器由于没采取良好的方法，贴签非常不牢，常有脱落。对用槽车装运

溶媒也常有混用的现象，对此，FDA强调在取样检验时，要从输液管大量取样，而不是像有些企业那样，只从槽车的舱口取样100毫升进行检验。

  FDA检查官要求企业对原材料供应商制定有整套的合格验证制度，根据供应商的分析合格证书和附有的鉴别试验来接收原材料。对原材料的批号的编制也有具体的要求。有时检查官会要求查看入库台帐。

  FDA检查官对仓库的建筑结构和通风照明等条件没有具体的规定。一般说来，我国的一些老旧的未经改造的制药企业的仓库条件都较差，对此，他们只要求整个内部环境清洁整齐，没有空调设备的要求有通风设备(一般是采用排风扇)。室内有温度和湿度计，定时观察温湿度，要求有记录。要求有有效的防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口装有纱窗，仓库内有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫，并要求有记录)。经验证明，企业改建或新建的仓库，特别是比较现代化的仓库结合较完善的管理能给予FDA检查官以良好的印象。

  2．2生产工艺规程的执行

  2．2．1生产操作

  FDA检查官一般不对生产工艺的先进或落后，高效率或低效率的水平进行评价。由于FDA检查官不是全能的技术专家，不可能什么都懂，所以他们往往在检查本人不太熟悉的生产工艺过程时，更多的是向企业了解和弄清整个工艺过程。通常要求药厂出示该产品的生产工艺规程，以便对GMP的执行过程进行深入的检查。FDA官员要查看每个重点操作岗位上的原始记录并对现场生产的实际运行情况核对。

由于原料药的生产工艺范围极广，很难说FDA检查官主要检查哪一个步骤。对于合成药物，通常是把注意力集中在生产的起着活性作用的关键的中间体的第一次反应步骤上。对于非合成药物(如抗生素)则重点放在药物的分离和提取的第一步上。但FDA检查官通常从头到尾都要进行检查。特别是对生产开始的配料和后期的净化过程，干燥和包装等都很关注。

  2．2．2工艺验证

  FDA重视对生产工艺的验证。在八十年代中期时FDA还没有对药物生产工艺的验证进行检查。直到1987年FDA才决定要对生产工艺的验证进行检查，并于1987年5月发布了一个有关原料药的生产工艺验证指南的文件：[工艺验证的总的原则指南](Guideline 0n General Principles 0f Process Validation)。

此后，FDA对工艺验证极为重视。

  FDA认为，对一种已采用多年的生产工艺，企业应行一次回顾性的验证(Retrospective validation)。生产工艺即使通过一次验证，也不等于自动地永久性地验证合格。如工艺变动，还要重做验证。现在，制药企业都把工艺验证方案和当前三个连续批的验证结果作为一个独立的章节编入向FDA申报的DMF文件中以供审查。

  2．3厂房，设备和设施

  FDA对生产车间的厂房，设备和设施的先进性不作评论，但重视厂房的清洁，通风和防虫措施(如所有窗户均有窗纱)。对洁净区(100，000或100，000加100级)则要求厂房密闭性良好。室内外保持内高外低的压差。对设备管理，其中尤其重视设备(如发酵罐，反应储罐，高压灭菌釜，各种物料及压缩空气，工艺用水，蒸汽等的运送管线等)上应有的醒目的编码号以保证操作工不会发生误操作。FDA官员非常重视设备上的生产运行状态标记牌和管线上的物料标记。

  FDA官员进入生产车间，首先要检查的是配料间的设备和物料管理，其管理的原则要求是和仓库管理的要求一样的，这在我国许多原料药厂往往是个弱项。个别药厂(特别是合成药厂)，甚至没有配料间，配料就在反应器旁边进行，而且，往往比较凌乱，这是FDA所不能接受的。

其它检查的要点还有：发酵法生产的种子制备室(其中包括无菌室，摇瓶间等)，无菌室，杯碟法生物效价测定间，生产工艺控制间，属于手动控制的，重点检查仪表的校验和原始记录的准确性；属于半自动控制的，检查自控仪表的校验周期和记录；属于电脑系统全自动控制的，要对该系统的准确性的验证提供充分的说明。

2．4设备的清洗

FDA检查官对所有的生产关键设备，特别是反应器(如发酵罐，化学合成反应罐等)，容器(如中间体的转运容器，储罐，储槽等)，分离设备(如液体过滤器，气体过滤器，离心分离器，振动筛等)，结晶罐，干燥器和混合器等的清洗周期，清洗方法和清洗效果的验证都很关注。原则上是要防止不同批的残余物料和外来杂质对药物产品造成交叉污染或感染。

除了在现场一般地观察设备和容器的清洗情况外(一般无法在现场看到完整的清洗情况)FDA检查官重点是检查设备清洗的SOP，清洗验证方法的文件和清洗的记录，对于用同一套设备来进行周期性的交叉生产多种产品的生产设施，则要求更为严格。主要检查清洗规程是否制定得完善，还要询问这些清洗方法是否经过验证。

对于用水、洗涤剂或溶媒作为清洗剂清洗设备的效果，过去多是目测清洗液的澄清程度，或用TLC法测定洗液中残留物的含量。从而做出残留物是否洗净的结论。近年来，许多药厂广泛采用HPLC仪器分析的手段来测定洗液的残留量。所以，现在不是有无残留物存在的问题，而是残留量的多少的问题。应根据具体情况，制定容许残留量的标准。

    2．5批成品的混合

制剂生产商通常要求原料药生产商的生产批量越大越好。他们认为，对两个500Kg批量的产品进行制剂生产要比1000 Kg批量的产品的检验耗费更多的人力和物力。

通常，来自一个结晶周期的或其它提炼周期的批量的产品被认为具有良好的均一性。

批混合的数量取决于混合器的能力。如果FDA官员发现原料药生产商出厂产品的批量大于混合器的实际能力，则该药厂就不会被FDA所接受，得不到批准，进口就会被搁置。

  FDA禁止把不合格的产品与合格的产品进行混合以取得合格品。

拥有足够大的混合器的药厂还必须向FDA检查官显示它的混合工艺确能产生均匀的批量产品，必要时要出示混合器的均一性的验证记录。但要注意，由于多数情况下成品是在混合器里同时进行干燥的，混合时间不能太长，太长会造成药品的降解。

  2．6包装及贴签

  FDA认为对原料药的包装和贴签的控制应与对制剂药的要求一样地严格。包装和贴签的操作人员应该训练有素并且可靠。如果，标签是由电脑控制的，则该控制系统应经过验证。虽然，原料药的贴签发生错误造成的危害与制剂药相比没有那么大的危害，但会损害原料药厂的声誉。因此对原料药成品包装容器进行最后的控制检查是十分必要的。

  2．7生产用水

  2．7．1饮用水

用于抗生素原料药的发酵阶段或合成工艺的早期阶段不需要高化学纯度的条件下，采用从深井或地表的饮用水是可接受的。只要水质符合规定的标准。在美国，城市自来水必须符合联邦环保局的要求。可从自来水厂取得合格的饮用水。当然，原料药厂不可能去验证自来水厂。FDA希望药厂能提供定期检查水质是否符合质量标准的资料。我国的大多数药厂是使用城市自来水，一般都能从城市自来水厂取得定期的水质检验报告。FDA对水质的关注的重点是用水的微生物含量状况，特别是致病菌，如大肠杆菌的含量。

  2．7．2纯化水

纯化水也广泛用于原料药生产。FDA重视对纯化水系统的检查。由于脱离子器(装有离子交换树脂的离子交换柱)，超微过滤和反渗析系统都存在着细菌滋长的问题，对这些系统应进行验证和控制。控制的方法包括制定水质标准，当含菌量超标时采取的措施，完善的维修规程(如离子交换树脂的再生和灭菌)，对用水的化学物和细菌含量制定标准并定期进行检查。如果，水是用在工艺过程的较后的阶段，如最后清洗滤饼，或原料药是从水溶液中结晶析出，则对水质的要求要比对一般的纯化水为高。这对于将要作为注射剂的原料药厂来说是特别重要的。

  FDA还认为大多数的纯化水及注射用水系统，包括反渗析和超微过滤系统都存在着产生内毒素的可能。如果要求原料药成品无热源或无菌，或是要用于制备注射剂产品，则应对工艺用水定期检验其内毒素的含量。只做终点检验是不够的。原料药厂还应对注射用水处理系统以控制内毒素的滋生。

  FDA对用于生产兽用药，非无菌口服制剂，局部外用药如油膏剂，乳剂等制剂的原料药，对用水质量的仍要进行严格的检查。

  2．8质量控制实验室(QC Laboratory)

  2．8．1检查的重点中之重点一质量控制试验室

  FDA检查官在为时4—5天的检查中，其中之一的药物审查化学家至少有3／5的时间用于对QC实验室的检查。

  FDA对QC实验室的清洁程度，化学分析室，微生物分析室，种子室(包括无菌室的无菌状况)，仪器分析室，稳定性试验和留样室等都很重视。

  2．8．2仪器配备和检验方法

从FDA立场看，在原料药厂中没有比质量控制试验室的管理更重要的了。事实上，在有些方面，它们对于原料药厂比对制剂厂更为重要。制剂厂一般的典型作法是只对进厂的批量的原料药按药典的规定标准进行检验。在多数情况下，不足以充分检查出可能存在的污染物。这些污染物因不同的药厂及采用不同的生产工艺而不同。所谓污染物包括合成过程中未经化学反应的起始物料，中间体，立体异构体，残留溶媒，交叉污染物，微生物污染物及从工艺设备上带下来的碎屑，通常看上去是黑色的斑点。原料药厂的试验室最了解污染物的种类和存在状况，并保证这些污染物不会超过规定含量而送入生产制剂的制药厂。如果送人了制药厂，就说明这些污染物未被发现。

  FDA检察官对原料药厂生产进行视察的一个基本项目是弄清该药厂的试验室是否拥有该厂的DMF或USP对该产品所要求的足够的仪器设备。近年来，FDA对中国原料药药厂的检查，每次是派两名官员，其中一人是FDA有关部门的化学家(有时是美籍华人)，他的任务是对药厂的仪器使用方法及检验方法做出评价。对USP的实验方法，只要药厂是遵照USP的规程进行检验，FDA不要求药厂对分析方法进行验证。

但在这种情况下，药厂还是要做USP规定的有关验证，例如，在采用HPLC法时要进行HPLC设备适用性的验证。总的说来，因为原料药是单一的纯物质，对分析方法的验证并不具有制剂药所具有的同样的问题。制剂药常在药物活性物质之外含有几种不同的物质。有些物质会干扰分析的方法。不同的制剂药厂有不同的添加物质。因此同一种药物的USP分析方法或申请书上所采用的分析方法不能适用于所有的制剂药。通常原料药产品就没有这个问题。

    2．8．3工艺过程的分析控制

我国的原料药厂的工艺过程分析一般是在生产该产品的车间里的试验室里进行的。有些药厂的工艺过程控制中要用HPLC设备进行分析的项目则是由车间取样送交质控试验室分析的。FDA认为，工艺过程分析可以在生产车间进行，也可以在质控实验室进行。但FDA要求这些分析应由称职的人员和采用完整的分析仪器来进行，并有完整的分析结果的记录．

在有些药物产品的生产工艺里，可能被带入成品的不纯物是在工艺过程中取样而不是从成品取样进行检查的。在这种情况下，较为恰当的办法是由质控试验室来做分析试验。对于一个一批又一批地接续生产同一个中间体，然后又生产另一个中间体的药厂，则较为恰当的做法仍是由车间控制试验室在放行到下一步工艺之前进行检验。FDA强调，不论由何单位进行检验。QC部门都应对工艺过程的每一个重要的步骤的物料的批准合格或不合格负责。

    2．8．4化学药品和试剂，试液的配制

  FDA检查官注重检查化学品的使用的管理(有效期，开始使用日期等)；成品和原材料的样品的登记和管理；配制试液的标签(注明试液名称，配制日期，配制人签字等)；配制标准操作规程及原始记录等。还有微生物试验的培养基配置，灭菌记录等。

    2．8．5稳定性试验和留样制度

  FDA要求原料药，特别是抗生素原料药必须规定有效期(或复验期)，并应编制有书面的稳定性试验方案和试验记录。现在，我国大多数原料药厂都为原料药产品制定了稳定性试验的制度并付诸实施。

  FDA官员要查看加速稳定性试验和长期稳定性试验，作稳定性试验的样品的包装和储存的方式(它应模拟市场方式)，稳定性试验的温度和湿度的条件，测定的方法和原始记录。

我国原料药厂一般都在QC实验室里设有留样间。有的药厂是把长期稳定性试验的样品也放在留样间里。FDA检查官要检查留样的方式和记录。

2．9设备和仪器的校验
  FDA对药厂的设备和仪器的校验非常重视。
  FDA认为如果一个原料药厂对工艺设备仪器和试验室设备仪器不进行校验，则说明该药厂对它的操作失控，因此是不符合要求的。何况，没有一套正规的校验控制系统，该药厂就不能对它的生产工艺做出符合要求的验证。凡是用于工艺验证的仪器本身就应该是经过校验和验证的。结果是该药厂对该原料药的申请有得不到批准的危险。
    药厂需要定期进行校验的常用的测量仪表有温度计(包括自动记录温度计)，温湿度计，压力计(包括自动记录压力计)，液体流速计，空气流量计，液位计等；计量设备和器具如
地磅，磅称，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；工艺过程控制和质控试验室用的pH计，滴定管，移液管等；仪器分析用的UV，IR，HPLC和GC等设备。FDA检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志，查看有关设备仪器校验的SOP和使用与校验的原始记录。通常，我国的原料药厂的度量衡仪器都是由药厂专设的仪器计量室(大多是从属设备管理部门)负责定期校验并签发校验合格证。技术性高的仪器设备如UV，IR，HPLC和GC等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进行校验。凡是发现重要的仪器设备没有进行校验，或提供不出完整的文件记录说明，FDA检察官都认为是严重的问题。
  2．10电脑控制系统的验证
  在发达国家的原料药厂里对生产的启动，监测，调节等生产工艺步骤都已普遍采用电脑控制系统来实现自动化操作。我国也有少数原料药厂采用了这种先进的手段。因此，电脑系统的工作准确性即可靠性是非常重要的。要保证不发生未经认可的或疏忽大意造成的变化，并能提供充分的工艺信息，FDA要求对电脑系统应进行验证以保证其运行的准确性及可靠性。
  对电脑系统的硬件和软件都要进行以下五个方面的考虑：
  ix．确定电脑系统要执行的任务，并将此任务配置人电脑系统。
  x．鉴定电脑系统的操作限定值，并使其与标准操作法所规定的限定值一致。
  Xi．测试整个电脑系统。
  Xii．做好文件记录，并建立起监测各种变化及重新验证的系统。
  FDA认为电脑系统主要应由作为终端用户的药厂负责进行验证，并要保证它应用于原料药生产操作的适用性。但许多实际的测试工作和文件记录还是要由电脑系统供应商来做。电脑系统的验证记录数据应由终端用户提供。FDA检查官要检查这些记录数据。
    FDA为电脑控制系统的验证提供了以下一些文件指南：
    xiv．“药物生产采用电脑控制系统的检查指南”
    (Guide t0 Inspection 0f Computerized System in Drag Processing)1983年2月公布。
    XV．“符合性政策指南”中的7132a。07、08、ll、12及15章节
    (Compliance Policy Guide)1987年公布。
    Xvi．“软件发展活动的技术报告”
    (Technical Report on Software Development Activities)1987年公布。
    3．会谈形式的检查 
    一般在进行约占总时间1／3的现场检查后(有时是会谈和现场检查交叉进行)FDA检查官与药厂的有关负责人员会谈。会谈检查的重点和需要提供的文件如下：
3．1批生产纪录
  FDA检察官要随意抽查一个当前生产批的全套原始记录，并以该批记录作为判断药厂的GMP管理水平的重要依据。FDA要求原料药厂生产原料药制定有完整的工艺规程和操作规程。FDA检查官主要是通过批记录来了解药厂的工艺规程及操作规程的执行情况和对每一个生产步骤里的工艺参数和原料投人的控制情况进行追溯。
    FDA十分重视在每一个步骤的记录上由操作者和监督人的签字的制度。认真检查原始记录填写得是否清晰和正确。对任何不规范的数据的修改，一发现，就要作为问题记入483表。
  3．2成品质量标准和检验方法
    如果该申请产品原来就是采用USP当前版的标准和方法来进行检验，一般提供数批产品检验报告单(COA)和根据USP制定的质量检验的SOP文件给FDA检查官进行检查。如果原来是采用其它的药典标准如中国药典(CP)，英国药典(BP)或欧洲药典(EP)，则要提供有关检验方法和USP的对比验证资料和数据。由于我国的原料药厂的产品大量出口到世界各地，其质量标准大都是根据客户的要求而定，在许多情况下，并不是采用USP的标准和方法，或者是只采用USP的部分标准，或相同的标准但检验方法不同。
    FDA的原则是：希望申请方最好采用USP标准和方法，这有便于美方进行质量控制，FDA不规定一定要采用USP标准和方法。但要求提供充分的对比验证资料来说明其它的标准和方法能满足USP对产品质量的要求。
    为了避免不必要的麻烦，我国药厂对申请出口美国的产品尽量采用USP当前版的标准和方法。
    3．3验证文件
    FDA要了解药厂的有关验证文件如下：
    *工艺验证一工艺验证的方案和验证记录数据
    *设备清洗的验证一重点设备(如发酵罐或反应器)的清洗验证方案和验证记录数据。
    *消毒(灭菌)的验证一重点是发酵罐或反应器，高压灭菌釜，无菌室，无菌区等的
消毒验证方案和验证记录数据。
    *电脑制动控制系统的验证方案和验证记录数据。
    *其它方面，如质控试验室的重点仪器分析设备(HPLC，GC，UV，IR等)的适合性试验，纯水制备系统的验证，发酵生产的空气过滤(超微)过滤器和无菌区的空调系统的空气过滤器的除菌效果验证，成品干燥混合器的混合均匀度的验证。
  3．4标准操作规程(SOP)
  FDA认为符合GMP要求的药厂应该制定有完整的SOP(以及SMP)文件。FDA可能只是重点检查几份与问题有关的文件，但药厂主动出示全套SOP及SMP的文件的目录清单(英文译文或中英对照)供FDA检查官审阅也有助于对药厂的管理水平的了解。
  凡是在会谈中与上述的FDA检查所涉及的事项有关的SOP，一般FDA都要求我方提供SOP文件当场检查。某些重要的SOP如药厂职工的技术培训和GMP培训，药厂的对用户的投诉的处理，对不合格品的重加工的规程，药厂的自查制度等一般都已编人DMF(大多数是SOP的形式，英文译文或中英文对照)可供FDA检查官随时查阅。在检查中涉及的某些行政管理上的问题，还要提供有关的标准管理规程(SMP)文件。
  五、总结会一发给483表
  在全部检查结束后，FDA检查官用半天时间单方面对检查中发现的问题进行汇总，分析和研究。根据检查结果填写“FDA483表”，该表是FDA印制的表格式的文件。
  从理论上说，如果一个问题都没有发现，FDA就不必发给此表，并预示着下一步的正式批准没问题了。这种情况是罕见的，只有极个别的制剂药厂在两年一度的复查时有过。通常FDA会提出不少的问题(作者所接触过的场合一般是10—20条问题)。问题提得越多，固然意味着药厂的缺点较多，获得批准的难度加大。但FDA主要看问题的大小和性质，一般说来，不能有严重的大问题，“致命性的问题”(Lethal problem)或“不可接受的问题”(unacceptable problem)。即使只有一个重大的问题也可能会导致通不过。
  “FDA检查无小事”(这是作者的体会)。大的问题固然是大事，例如，没有做过工艺验证，没有制定SOP或消毒灭菌不彻底造成交叉感染，特别是某些文件被FDA发现弄虚作假，与实际对不上号等等。但有些看起来似小事，却成为严重的问题，如对原始记录的不规范的改动(涂改)，没按照规定放置清洁工具，在配料间原料包装袋上的合格证脱落等。某药厂在向FDA检查官出示的工艺规程文件里的几个参数发现被手写涂改，尽管药厂作了种种解释并承认错误，但FDA检查官认为这是不可接受的问题，从而导致检查未能通过的恶果。
  FDA检查官写好483表后召集我方人员开会。先把483表中列出的观察结果和问题，逐条逐字读给我方人员听。然后进行讨论，我方可以就不能接受的提法提出解释(看法，解说或辩解)，如果FDA检查官认为解释有理，一般会对所提的问题进行修改或取消。在双方取得一致意见后，我方做出接受观察结果的表态。FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。
    FDA要求药厂对提出的问题尽快(一般在两周内，至多不超过一个月，根据情况而定)做出书面答复，其中要求提供明确的较详细的改进措施和解决问题的期限，及早报送FDA地区办公室。FDA检查官在回国后根据药厂的改进报告写出一份非常详细的检查报告送交FDA有关主管部门(如新药评价中心，兽用药评价中心等)。
  六、最后的决定——批准(或不批准)的通知函
  按FDA的规定，FDA检查官无权对是否批准做出决定。FDA检查官在给主管的报告中非常客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和改正的措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议。它对主管做出批准或不批准的决定是具有关键性的影响的。
    在检查结束后FDA检查官不会向药厂表示生产设施是否合乎FDA要求和取得最后批准的可能性。只有极个别的例子，一位资深的年过古稀的FDA检查官在结束检查时，主动伸出手来与药厂主管握手并说该药厂是一个令人满意的药厂。表示祝贺。但那是20年前的事情(我国第二个申请得到批准的药厂)。近年来，FDA检查官至多是在药厂的美方代理人私下要求下，间接透露483表中没有不可接受的问题。提交报告后的3—6个月，FDA有关主管部门做出最后批准(或不批准)的决定，并给出书面通知函。
    FDA要求得到批准的药厂在批准后每年一次向FDA提出报告，说明DMF中的任何可能发生的变动(如重要设备和厂房，原材料，工艺路线，工艺参数等的变动)，如果没有变动也要向FDA报告无变动。
    一般在接到批准通知函后，得到批准的原料药产品就可以出口到美国，美国海关给予放行。
    FDA规定，凡是第一次检查没有得到批准的药厂，要两年后才能再次提出申请检查。
    FDA规定，得到批准的药厂每两年要接受一次复查，复查的程序和初查是一样的。如果复查没有通过就要取消资格，又要等两年后才能申请检查。

学习了，谢谢分享

学习下，谢谢分享

2．8．4化学药品和试剂，试液的配制

  FDA检查官注重检查化学品的使用的管理(有效期，开始使用日期等)；成品和原材料的样品的登记和管理；配制试液的标签(注明试液名称，配制日期，配制人签字等)；配制标准操作规程及原始记录等。还有微生物试验的培养基配置，灭菌记录等。


除此之外，对杂质对照品的使用情况也很关注

很好的材料，对药厂有帮助

原文由 影子(hyheying) 发表:
2．8．4化学药品和试剂，试液的配制

  FDA检查官注重检查化学品的使用的管理(有效期，开始使用日期等)；成品和原材料的样品的登记和管理；配制试液的标签(注明试液名称，配制日期，配制人签字等)；配制标准操作规程及原始记录等。还有微生物试验的培养基配置，灭菌记录等。

除此之外，对杂质对照品的使用情况也很关注

还是很严格、详细的

原文由 shengsh(shengsh) 发表:
很好的材料，对药厂有帮助

对原料厂还是值得学习的

原辅料这块的检验有没有什么特殊的要求？