主题：【已应助】关于PEG修饰蛋白、多肽类问题

之前做了很长一段时间的PEG修饰药物，大概了解这个技术的一点历史。
该技术最早是40年前Rutgers University的Frank Davis教授提出的，用惰性高聚物修饰蛋白质做药物用途。后来到上世纪八十年代美国出现第一家应用该技术的公司，好像叫做Enzon之类的，后来有Shearwater公司等很多家，其实做的比较好的是Enzon，可能是审批相对简单的缘故，早期的随机修饰（random PEGylation)也被FDA批准了几个，现在好像不容易了，site-specific PEGylation还要讲清楚结构。
该技术的原理很简单，就是把PEG高聚物耦合到蛋白质或者多肽分子上，常用的位点是胺基（N末端或者Lys的末端）、巯基（Cys）及后来的UAA介导的点击修饰。值得一提的点击化学在该领域的应用，大概是5年前吧，TSRI的Peter Schultz等的那个公司貌似就有用该技术做的修饰药物处于二期了，不知现在进展如何。二硫键也是潜在的修饰位点，但估计做学术可以，用于生产还有难度。其化学原理有文献，早些年我记得有JM Harris在Nature Review上做了一个不错的总结，后来大概到了2005左右有意大利的FM Veronese在Drug Discovery Today上有一个不错的文章，再后来的就多了，但大概也就是相互抄袭下，没太多新的东西。
PEG修饰不是没有问题的，该聚合物在体内降解是个很大的问题，低分子量的有肾脏毒性，这个是业内所知，高分子量的体内降解机理不清楚，一个有希望的解决途径是采用别的聚合物，如透明质酸等内源性大分子，这个是目前学术界在研究的。
至于用该技术在蛋白修饰，其实并不是所有蛋白都可以的，一个是蛋白质本身性质决定的，有的蛋白位点不暴露导致产率太低；有的修饰后构象变化导致活性降低或者容易聚集之类。最为关键的，我个人觉得该技术最适合的还是酶类分子，其它cytokine类或者peptide hormone类的，如此显著的改变PK，其后期的毒理工作还是要好好做的，毕竟我们是在做药。
PEGylation的问题是工艺处理及质量检定，玩好这两把牌，应该可以拿到不错的产品。