CDER对植物药申请的审评
为保证《植物药新药指南》执行标准的一致性,CDER于2003年2月组建了植物药审评组(Botanical Review Team,BRT)。BRT向新药审评各科室提供专业意见、确保植物药指南与相关政策解释与执行的一致性、综合对植物药申请审评的经验,整理编篡植物药申请统计数据并将其递交给FDA管理层。此外,BRT与FDA其他办公室及中心、以及其他与公共卫生有关的政府部门(对植物产品药用方面负有责任和有兴趣)共同分享生药学的专业意见(BRT审评范围定义如下)和监管经验。BRT在解释法规方面也向植物药申请者提供帮助,以有利于申请者与FDA良好地沟通(信息查询网站http://www.fda.gov/cder/Offices/ODE%5FV%5FBRT)。
植物药申请与非植物药一样需要化学、药理、毒理、临床药理、临床和统计学的评价。植物药还需要经BRT审评,包括药用植物的生物学领域(相关物种的鉴定与可能的误用)、植物药的药理学(较早文献与新近研究中发现的活性与毒性)以及植物药的以往人用经验(过去临床使用与当前状况的相关性)。
BRT审评的目的是提供植物药的历史背景、协助临床审评科室更好地理解产品,并查找申请中没有递交的、可能与新用法有关的信息。《植物药政策与程序手册》[7]与《植物药新药指南》[1]相似,主要用于IND安全性审评。随着一些植物IND研究的深入,更多与NDA批准相关的问题会逐渐显露出来。例如,如何保证上市后批次的治疗一致性是植物药新药需要关注的特殊问题之一。
作为天然复杂混合物,植物药批次间的差异不可避免。上市后批次的治疗一致性不能和非植物药一样仅依赖于CMC,可能需要其他非CMC数据的支持。需要用新的思路方法来解决这个对植物药审评具有挑战性的问题(见下)。
Veregen:来自于首个植物药NDA的经验
首个获得NDA批准的植物药Veregen,是治疗外生殖器和肛周疣的局部外用药,为单一植物(茶)单一部位(叶)的提取物。原药材的确定名称为sinecatechins, 其各来源于中国绿茶的拉丁名(Camellia sinensis)及其主要化学成分(catechins)。与许多用于替代医学的植物产品和某些开发中的植物药相比,它是一个相对简单的植物产品。作为一个来源于单一植物单一部位的天然混合物,Veregen不被认为是一个复方药物,也不需要依从FDA对于复方药物的法则(为解决多种植物的复方植物药问题,FDA正在修订该政策)。然而,该NDA提出许多挑战性的问题,它的批准对于植物新药开发是一个重要的里程碑,为FDA和制药行业提供了有价值的经验。FDA各科室关于该药的NDA审评报告参见FDA网站(http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ drugsatfda)。
茶的植物生物学 FDA要求对用于临床研究的Veregen所有栽培品种做鉴别,以后用于生产各批次的原料药要限于相同的栽培品种。此外,用于未来药物生产的茶叶应来自于与临床试验所用原药材相同的茶场。今后任何变更要求,无论是栽培品种或茶场,均应在实施变更前向FDA递交变更申请并需获得批准。这些控制方法有助于在原药材和原料药减少化学成分的波动性。
化学、生产和控制 与非植物药相比,植物药的质量控制更为复杂,工艺和规格的改变对于临床疗效的影响可能难以说明。在现有技术许可的前提下,植物药的质量标准尽可能地严格和完善。但如上所述,植物药的控制难以像纯化药那么精确。在缺少化学质量和临床疗效关联数据的情况下,只能以临床试验使用的原料药数据确定标准范围。即便如此,控制每种主要和次要儿茶酚(而非只控制总儿茶酚)、以及严格控制高效
液相色谱(HPLC)未知成分峰值都很重要。这些已知与未知物的质量标准问题都在NDA审评中审慎地考虑了。由于这些方法有助于确保上市后批次的治疗一致性,因此上市后有关这些方法的任何变更必须先经FDA批准。
以往绿茶的使用经验 虽然有大量与绿茶相关的研究文献,但这些文献不足为其临床疗效提供确实的依据。因为以往绿茶剂型(多口服)和临床试验与Veregen不同,所以以往文献与Veregen的NDA关联不大。
根据人类大量饮用绿茶的经验判断,每天大量饮用绿茶摄入的茶多酚剂量(10克茶叶或接近1克茶多酚)看来是安全的[16,17]。但已知饮用浓茶可引起胃肠道不适症状,而且作为膳食补充剂销售、用于减肥的绿茶提取物可引起相关的严重不良事件[18-20]。但这些报告并不会对Veregen的NDA造成影响,因为它是低浓度的局部外用制剂(每天0.1克茶多酚)。Veregen通过局部外用全身吸收很少,大致相当于相同口服剂量的三十分之一。临床应用和疗程也与作为膳食补充剂不同。申办者对该产品进行了完整的非临床毒性研究,也没有观察到安全性问题。
总之,植物学审评组得出结论,除饮用茶的历史提供的佐证外,以往使用绿茶的经验与Veregen使用的安全性和有效性关系很小。