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主题：【讨论】征求中药注射剂安全性再评价相关技术评价指导原则意见

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土老冒豆豆

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附件6

中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则

（征求意见稿）

为科学规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。

一、进入风险效益评价的基本要求

风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果和临床使用中发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综合权衡，做出评价结论。中药注射剂应满足以下两个条件，方能进行风险效益评价。

（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。

（二）应完成以下几方面的研究内容：

1、非临床安全性研究

（1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安全性试验，可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。

（2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。

2、临床研究

（1）临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，

主要研究不良反应情况（如不良反应类型、不良反应的严重程度、不良反应影响因素等）及对特殊人群的影响。以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和使用研究。

在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，需开展的干预性临床试验。

（2）中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。

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2010/4/2 18:14:11 Last edit by 土老冒豆豆

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二、风险效益评价重点

（一）临床安全性评价重点

主要对各相关研究内容、研究方法的科学性、结论的科学性进行评价。

1、不良反应的评价：以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，根据不良反应类型和不良反应发生率评价不良反应的严重程度。严重不良反应的判定参照现行《药品不良反应报告和监测管理办法》。

2、特殊人群用药研究的评价：如脏器损害人群和老年人群等的临床安全性研究。

3、安全性风险信号观察重点：新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件；已知严重的不良反应发生率明显增加；药品监管部门发现的需要关注的问题。

4、安全性研究方法的评价：应根据安全性研究目的，设计相应的临床研究方案，样本量需符合统计学要求，可采用流行病学设计方法，并考虑可操作性，保证临床安全性评价的质量。

5、不良反应影响因素研究的评价：主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌。针对过敏人群及过敏反应产生原因进行研究和分析。

6、对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。

7、对药品说明书涉及安全性信息的评价：包括对用法用量、

不良反应、禁忌及注意事项、药物相互作用和特殊人群安全性信息的评价。主要评价临床使用和安全性研究发现的问题是否体现在药品说明书中，药品说明书涉及安全性信息是否有数据支持和数据的支持强度。

（二）非临床安全性评价重点

1、实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。

2、实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给药剂量、检测指标等。

3、实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。

4、非临床安全性研究结果对临床的提示作用。

5、针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，对临床的提示作用。

6、根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性研究。

7、对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。

8、对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说明书的药理毒理项中。

（三）临床疗效评价重点

对基于药品说明书中功能主治、用法用量和疾病人群范围内的临床疗效研究进行评价，不包括未批准的特殊人群，如儿童、孕妇和哺乳期妇女等；不包括用法用量、疗程等的改变；对药品说明书中的每个适应症是否有数据支持和数据的支持强度进行评价。

1、临床疗效的评价

根据临床研究目的提供相应的临床研究数据。临床研究一般应采用随机盲法对照实验，样本量需符合统计学要求，并符合《药品临床试验质量管理规范》。

2、对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。

3、对药品说明书涉及有效性信息内容：

（1）根据有效性临床研究数据规范说明书，限定适应症的分期、轻重程度、疗程等。

（2）明确在原批准范围内“用法用量”的详细用法，如标明需过敏试验，还需说明过敏试验的方法。

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2010/4/2 18:14:39 Last edit by 土老冒豆豆

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三、风险效益评价原则

在此阶段应充分考虑所有风险和效益，应对来自临床和非临床研究的严重风险或潜在的严重风险进行综合分析，应重点考虑在现有治疗效益条件下所能接受的最大风险程度，同时还要考虑与其他治疗方法相比，所能接受的最大风险程度。最终的评价结论包括：效益大于风险、利弊不确定、风险大于效益。

（一）效益大于风险

以下内容有可能列入效益大于风险范围：

1、临床安全性研究

（1）相对于适应症及替代疗法，不良反应可接受。

（2）不良反应影响因素研究较充分。

（3）特殊人群用药研究较充分。

（4）药品说明书涉及安全性信息较充分，所开展的研究基本能支持说明书叙述。

（5）研究方法：研究方法科学。

（6）研究结论：基本确切。

2、非临床安全性研究

（1）非临床安全性研究中在临床等效剂量下未出现明显的安全性问题，并有较大的安全范围。

（2）研究方法：研究方法科学。

（3）研究结论：基本确切。

3、疗效

（1）以安慰剂作为对照的研究：有效。

（2）以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比应体现出优势与特色。

（3）研究方法：研究方法科学。

（4）研究结论：基本确切。

（二）利弊不确定

以下内容有可能列入利弊不确定范围：

1、临床安全性研究

（1）相对于适应症及替代疗法，对不良反应的接受程度不确定。

（2）不良反应影响因素研究：研究无法评价。

（3）特殊人群用药研究：研究无法评价。

（4）所开展的研究对药品说明书涉及安全性信息的支持强度：无法评价。

（5）研究方法：研究方法科学。

（6）研究结论：无法评价或不充分。

2、非临床安全性研究

（1）非临床安全性研究中在临床等效剂量下出现可接受的安全性问题，并有一定的安全范围。

（2）研究方法：研究方法科学。

（3）研究结论：基本确切。

3、疗效

（1）以安慰剂作为对照的研究：有效。

（2）以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比应体现出优势与特色。

（3）研究方法：研究方法科学。

（4）研究结论：基本确切。

（三）风险大于效益

以下内容有可能列入风险大于效益范围：

1、临床安全性研究

（1）相对于适应症及替代疗法，不良反应严重程度无法接受。

（2）不良反应影响因素研究：研究不充分、研究无法评价。

（3）特殊人群用药研究：研究不充分、研究无法评价。

（4）所开展的研究对药品说明书涉及安全性信息的支持强度：不能支持说明书叙述。

（5）研究结论：不确切或不充分、无法评价。

2、非临床安全性研究

（1）非临床安全性研究中在临床等效剂量下出现明显的安全性问题，安全范围较窄。

（2）研究方法：研究方法不科学。

（3）研究结论：不确切或不充分、无法评价。

3、疗效的评价

（1）以安慰剂作为对照的研究：无效。

（2）以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比未体现出优势和特色。

（3）研究结论：不确切或不充分、无法评价。

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2010/4/2 18:15:04 Last edit by 土老冒豆豆

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附件7

中药注射剂风险管理计划指导意见

（征求意见稿）

一、概述

中药注射剂安全性再评价的宗旨是保证中药注射剂的安全有效、质量可控。国家局下发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办[2009]359号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。通知要求企业开展风险排查，《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》已经对企业开展质量风险管理提供了明确的指导。制定本指导意见的目的是指导中药注射剂生产企业在保证产品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风险，制定风险最小化行动计划并实施，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。

为便于本指导意见的理解与执行，中药注射剂生产企业需要明确以下概念：

1. 药品风险。药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。

2. 药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。

3. 药品风险管理计划。药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。

4. 风险最小化行动计划。风险最小化行动计划是药品生产企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小化为目的的工作计划。风险最小化行动计划是药品风险管理计划中的核心内容。

本指导意见适用于所有中药注射剂生产企业；企业需要按照《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》提交药品风险管理计划。药品生产企业考虑对其他药品制定《风险管理计划》的，可以参照本指导意见执行。

二、主要内容

药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的后效评估、风险管理计划的其他要求五部分。

(一)品种的风险梳理

中药注射剂生产企业可以按照附件1、2、3要求分别梳理非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料。企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。

中药注射剂生产企业需要总结出：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。

中药注射剂生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。

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(二)启动风险最小化行动计划必要性评估

启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。

基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小化措施。如果企业认为某一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施，需要有充分的证据支持。

对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。

(三)制定风险最小化行动计划

中药注射剂生产企业在启动风险最小化行动计划必要性评估的基础上，针对产品的每一个突出安全性问题，制定降低药品风险，并使风险最小化的工作计划。风险最小化措施包括对药品标准、药品说明书和标签的修订，向社会发布药品安全性警示信息，对医生、护士、患者进行宣传教育培训，采取限制药品使用等措施。

具体措施如下：

(1)对药品标准、药品说明书和标签的修订

药品标准、药品说明书和标签是药品风险管理的重要文件。尤其是药品说明书描述了药品安全有效地使用的条件，规定了药品适应症、用法用量、给药途径，以及药品使用禁忌和注意事项等，是指导临床安全用药的依据性文件。

中药注射剂生产企业应当根据风险最小化需求，及时增加药品不良反应警示内容，增改注意事项、禁忌项内容，给临床安全用药提供指导。

(2)有针对性的药品安全宣传教育

中药注射剂生产企业应当将药品安全性信息及时、准确地告知医生、药师、护士和患者等相关人员，通过宣传教育，使医务工作者和患者了解药品可能发生的风险和规避药品风险的方法，利用预防措施努力减小药品的风险。

宣传教育措施包括：如致医生的信件、针对医务工作者/患者的培训项目、针对药品的医务工作者继续教育项目、针对专业人员的通告或者针对公众的通告、给患者提供药物治疗指南、直接面向消费者的突出合理用药的宣传、患者企业相互交流与培训系统等。

企业可以在任何时候开展宣传教育工作；宣传教育可以单独实施，也可以与其他措施联合实施。

(3)药品获得各环节的提醒

通过药品获得各环节的提醒，培养减少风险的处方习惯和用药习惯。

在已经开展有针对性的宣传教育、但现有措施仍不足以使风险最小化时，应当启动药品获得各环节的提醒。

药品获得各环节的提醒是在处方、配药、拿药或使用过程中，通过处方时提示、配药拿药时提醒、双重核对或其他指导医药专业人员以使风险最小化的措施，包括：如1）患者教育，例如患者的知情同意。2）医务工作者培训，例如通过测试或其他方法反映医师的知识和理解力。3）医生、药店和患者的注册登记。4）控制单一处方剂量或处方量。5）设计特殊产品包装来促进药品的安全使用。6）其他的有效方法，如处方的不干胶说明、医师能力的证明等。

(4)限制药品使用

对于特殊患者群体或者在特殊情况下，药品有显著的、无可替代的疗效，但是也具有不同一般的重大风险，如无法治愈的残疾或死亡等；同时，已经采取的上述风险最小化措施均不足以实现药品风险最小化，这时应当限制药品使用。包括：1）用药人群限制，明确各种限制条件。2）建立用药登记制度。3）增加用药患者使用过程中的生物指标监测等。

制定风险最小化行动计划的原则。企业需要根据不同品种以及不同的风险管理目的，决定采取一种或多种风险最小化措施；所采取风险最小化措施的种类多少与产品的风险大小无关，其目的是要在特定条件下实现产品风险的最小化。

企业应当严格按照风险最小化行动计划的要求开展相关工作。企业可以参照附件4的表格形式，汇总针对每一突出安全性问题所采取或拟采取的研究与风险最小化措施。

(四)风险最小化行动计划的后效评估

企业在制定风险最小化行动计划时，应当针对每一个突出安全性问题的风险最小化措施，制定评估计划，并在风险最小化行动计划实施一段时间后，进行后效评估。

风险最小化措施后效评估计划应当根据品种以及风险的具体情况而定，主要为考察是否实现了药品风险最小化行动的目标。

(五)风险管理计划的其他要求

中药注射剂生产企业为更好地对已上市药品风险进行管理，应当成立专门的药品风险管理部门，配备相应医药学资质的专业人员，制定相关工作程序或标准操作规程，以保证工作顺利开展。中药注射剂生产企业应当将以上内容写入企业的风险管理计划。

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2010/4/2 18:18:29 Last edit by 土老冒豆豆

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三、附件

附件1.非临床资料综述项目

企业需要系统梳理药品基本信息，包括药品名称（包括商品名、通用名）、批准文号、生产企业名称、中国首次上市销售的时间、药品药物类别与作用机制简述、适应症（或功能主治）、用法用量、剂型、规格、简要的药品历史沿革，简要的研发情况与生产情况、以及目前所执行的国家标准等信息。

1.药学研究综述。

2.毒理学研究综述，例如重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、免疫学毒性、致癌性等研究综述。

3.一般药理学研究综述，例如心血管药理（包括QT间期延长）、神经系统药理等研究综述。

4.其他研究综述，例如药物相互作用机制研究、支持药品在特殊人群使用的非临床研究、以及与用药安全有关的其他研究。

5.总结。在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有非临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；对于目前发现的安全性问题，哪些可以通过现有非临床研究资料解释，哪些还不能通过现有非临床研究资料解释。

对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业需要总结为保证公众继续获得质量可控安全有效的药品，需要补充哪些非临床研究。

附件2.临床资料综述项目与说明

1. 临床试验综述。

临床试验资料可以将上市前临床实验和上市后临床试验分别综述。企业可以根据不同适应症按照用药时间、剂量水平、年龄性别、人种、特殊人群、研究设计类型等指标分别总结用药人数、人时等数据。上市前临床试验还包含全面的生物学指标，可以通过与对照组比较不良反应/事件发生率以发现药品风险。

2. 流行病学研究综述。

流行病学研究资料可以采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究类型、研究人群、研究周期（用药时间）、用药人数、人时等信息。

3. 上市后使用资料综述。

企业可以根据不同适应症，分别按照年龄性别、剂量水平总结用药人数、人年（或包装）等药品上市后的使用数据。由于实际使用人数和人年（或包装）数据很难准确获得，如果用销售数据推算使用人数时，应当提供计算的具体情况及理由。

企业可以根据上市后的实际使用数据，总结与说明书不同（包括超说明书使用）的实际使用情况。

企业还可以汇总各国监管部门所采取的管理措施。

4. 未经上市研究的人群。

未经上市研究的人群是药品上市后使用的潜在高危人群。企业可以通过汇总上市前研究的用药人数、用药者年龄范围及研究的排除标准，分析实际用药人群与目标用药人群之间的相关性，讨论现有人体安全性数据的局限性。

企业可以讨论那些未列入药品禁忌症但在研究中被排除的患者的用药情况。企业还可以讨论特殊人群的用药安全，包括儿童、老人、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者（如心肝肾功能不全者)、与上市前临床试验病情严重程度不同的患者、具有遗传多态性的亚组人群、不同种族和/或人种。

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5. 总结。

在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；哪些安全性问题得到了非临床研究的支持，哪些需要进一步研究；实际使用人群中哪些是未经上市研究的人群，这部分使用者的风险如何。

对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业可以总结为保证临床继续安全有效地使用，需要补充哪些临床研究。

附件3.不良反应/事件监测资料综述项目与说明

1. 药品不良反应/事件。

企业应当建立企业药品不良反应/事件数据库，对药品不良反应/事件进行日常分析评价。

企业需要总结数据库中所收集的新的药品不良反应/事件，分析其详细情况、报告来源、相关文献，提出是否需要进一步开展研究或者采取风险最小化措施等。

企业还需要总结数据库中所收集的严重药品不良反应/事件，分析风险的严重程度与结局、风险的性质和严重性、在研究中的不良反应/事件数以及95%可信区间、不良反应/事件的背景发生率、风险因素、可能的发生机制、可预防性、该事件对公众健康的潜在影响、证据来源以及所采取的管理措施等。

2. 同类药品的不良反应/事件信息。

如果该药品具有相同药理学作用的同类药品，企业可以在总结该药临床试验中发生药品不良反应/事件数的同时，总结同类药品发生同一不良反应/事件的数量，并讨论该风险是否是同类药品所共有的风险。如果不是同类药品所共有的风险，企业需要提供充分的证据。

3. 适应症和严重不良反应的流行病学资料。

企业需要尽可能地总结每一适应症目标人群的人口学特征、发病率、患病率、死亡率、以及重要并发症。

企业需要尽可能地总结发生严重不良反应的目标人群在未用药情况下的发病率、患病率、死亡率资料，以及相关的风险因素。

4. 风险管理计划联系人

企业应当明确负责药品安全事务的企业领导是“风险管理计划”联系人，相关文件需要说明联系人的职务、资质、联系方式（通讯地址、邮编、传真、手机、电子邮箱）等信息。

企业提交给管理部门的药品风险管理计划应当有联系人的亲笔签名。如果联系人发生变动，企业应当及时报告。

5. 总结。

在上述综述的基础上，企业需要总结出：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、相关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。

对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业可以总结为保证药品的安全使用，需要在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。

附件4：风险最小化行动计划汇总表

安全性问题	研究	风险最小化措施
安全性问题1	如： 1. 研究1，包括研究目的、方案名称、实施状况、预期完成时间等 2. ……	如： 1. 修改说明书“禁忌症” 2. 修改说明书“注意事项” 3. 有针对性的宣传教育 4. 限制药品使用
……