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主题：【分享】药物相互作用的计算机模拟和预测 (Modeling & Prediction of Drug Interactions)

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发表于：2010/06/17 11:33:37 楼主 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
药物相互作用(drug interactions)是指两种或两种以上的药物同时服用时引起的其中一个或几个药物的效应的改变。许多慢性疾病（如艾滋病）患者需要同时服用多种药物，这些药物之间可能会相互作用，导致药效的增强或减弱。有时候我们可以利用药物相互作用在合并治疗时达到期望的效果，但大多数情况下我们希望避免药物相互作用。不少药物（如mibefradil）在上市后因药物相互作用导致严重的药物不良反应而被迫停止销售，不仅对病人带来危害，也为制药公司带来巨大的经济损失。
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2010/6/17 11:34:52 沙发 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
药物相互作用的类别 (Types of Drug Interactions)

药物相互作用可按不同的机理分成多种：(1)药剂学的相互作用，即制剂之间可以发生物理化学反应；(2) 药物动力学的相互作用，即影响药物的吸收、分布、代谢和排泄；(3) 药效学的相互作用，如改变受体的敏感性等。其中文献报道最多的是代谢性药物相互作用。代谢性药物相互作用可分为对酶的抑制作用(inhibition)和诱导作用(induction)，其中对酶的抑制作用按机理又可分为可逆性，半可逆性和不可逆性三类。可逆性抑制包括三种：竞争性抑制(competitive inhibition)，非竞争性抑制(noncompetitive inhibition)和反竞争性抑制(uncompetitive inhibition)。近年来，随着对药物代谢的深入认识和体外代谢试验的发展，药物相互作用的计算机模拟和预测正逐渐成为药物研发过程中的一项重要工具。在这里重点介绍几种最常见的药物相互作用，即竞争性抑制(competitive inhibition，可逆性相互作用的一种) 、机理性抑制(mechanism-based inhibition，不可逆相互作用)以及诱导作用(induction)。
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2010/6/17 11:36:25 板凳 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
可逆性抑制 (Reversible Inhibition)


可逆性抑制包括三种：竞争性抑制(competitive inhibition)，非竞争性抑制(noncompetitive inhibition)和反竞争性抑制(uncompetitive inhibition)。竞争性抑制（图1.1）指的是抑制剂和底物竞争游离酶的结合部位, 这种抑制表观上使得Km增大，而Vmax不变；非竞争性抑制（图1.2）指的是抑制剂不仅与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合，这种抑制表观上使得Vmax变小，但Km不变；反竞争性抑制（图1.3）指的是抑制剂只与酶-底物复合物结合，而不与游离酶结合，这种抑制作用使得Vmax和Km都变小，但Vmax/Km比值不变。
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2010/6/17 11:38:25 马扎 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
机理性抑制 (Mechanism-based Inhibition)



机理性抑制指的是抑制剂（这里也称作灭活剂，inactivator)和酶形成的结合物被酶激活后不可逆地使酶失去活性。这种抑制作用的主要特征是抑制剂通过‘杀死’酶而影响其自身和其他药物的代谢。体内会合成新的酶来取代被‘杀死’的酶，这个过程需要一定的时间（大约4-7天，取决于该种酶的体内合成的半衰期）。因此机理性抑制呈现时间依赖性(time-dependent)，往往抑制剂从体内清除后其抑制作用还会存在一段时间。


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2010/6/17 11:39:24 地毯 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
诱导作用(Induction)

机体内各种酶的含量会收到基因、饮食、疾病和外源物（xenobiotics，如药物）的影响。通常情况下，体内酶的合成和代谢处于动态平衡，因此酶的含量是稳定的。一些药物通过促进酶的合成或降低酶的代谢而增加酶的含量，这就是诱导作用。前一种机理（即促进酶的合成）比较常见。人体内的许多酶是可诱导的，如CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4等。酶的含量的上升会导致加快药物的代谢，从而使药效降低甚至失去药效。与机理性抑制类似，诱导作用也呈现时间依赖性(time-dependent)。诱导剂作用一段时间（通常是几天）后诱导作用才会体现出来。许多诱导的机制目前还没有完全搞明白
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2010/6/17 11:40:09 地板 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
药物相互作用的预测 (Prediction of Drug Interactions)


应用体外试验的药物相互作用数据和其他一些相关信息（如剂量、药物的血浆蛋白结合率等）可以定量或定性地预测体内的药物相互作用。然而目前文献报道中关于体内药物相互作用的定量预测有一些失败的例子，原因之一是预测的准确性往往受到体外数据的准确性的影响，另外一个原因是我们对药物与机体之间作用的一些机理（如转运体的作用）还缺乏了解。尽管如此，定性预测药物之间的相互作用仍有助于新药的筛选，并能有效地减少不必要的临床试验。
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