主题：【分享】【金秋计划】安神补脑液制备工艺与质量标准

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发表于：2024/09/05 14:38:14 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

自20世纪80年代上市至今，安神补脑液（Anshen Bunao Liquid，ABL）在改善睡眠质量、缓解神经衰弱等方面应用广泛，取得良好反馈。近年来，随着对药物研究的深入，发现除助睡眠安神作用外，ABL在改善抑郁、缓解焦虑、修复记忆力障碍等神经系统疾病中亦呈现良好的治疗作用，其受众人群不断扩大。

原料
ABL的组方药材具有多基原、多产地等特点，如鹿茸、淫羊藿、甘草；制何首乌则具有多种炮制方法；而干姜、大枣作为常见药食同源药材，产地分布广泛。这些药材的成分种类与含量可能存在差异，导致ABL组方药材的质量可能存在较大的差异性。《中国药典》2020年版载明鹿茸为梅花鹿Cervus nippon Temminck或马鹿C. elaphus Linnaeus的雄鹿未骨化密生绒毛的幼角；2种鹿茸的化学成分和生物活性虽然大体相同，但部分功能却互有优劣^[62]。研究发现不同生长阶段和形态的鹿茸化学成分含量和药理活性均存在差异^[63]。淫羊藿是指淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim.、箭叶淫羊藿E. sagittatum (Sieb. et Zucc.) Maxim.、柔毛淫羊藿E. pubescens Maxim.或朝鲜淫羊藿E. koreanum Nakai的干燥叶^[1]，不同来源的淫羊藿中有效成分的含量有所不同。王宝全等^[64]发现不同厂家ABL中淫羊藿苷的含量差异较大，同一厂家不同批次间也有显著差异。甘草的来源则是豆科植物甘草G. uralensis Fisch.、胀果甘草G. inflata Bat.或光果甘草G. glabra L.的干燥根和根茎^[1]。药材炮制方法不同，其质量也略有差异。《中国药典》2020年版规定制何首乌可采用炖法、蒸法，而蒸法又分为清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，因此炮制方法不同也会对ABL的质量与疗效稳定带来一定的影响^[65]。农风鸣等^[66]发现不同厂家ABL中2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的含量存在差异，这可能与何首乌的产地与炮制有密切关系。

辅料与包材辅料与包材可能会影响ABL的质量和疗效，但目前对ABL的辅料与包材研究较少，建议加强ABL辅料与包材质量控制。辅料对于药品的质量和疗效起着关键作用，它们不仅赋予药品特定的剂型，还直接影响给药途径、吸收速度、生物利用度等，也可能引发不良反应。由于药用辅料的质量标准来源复杂并且水平不一，这可能导致药品的溶出度和生物利用度有所不同，从而对药品的疗效和质量产生影响^[67]。如表1所示，不同厂家ABL的辅料也略有差异。因此，辅料的选择可能会影响药品的疗效，选择合适的辅料组成剂型对药物的实际应用和疗效至关重要。玻璃包装材料直接接触药品，其质量对药品质量产生显著影响。从表1可知，5家企业的ABL所使用的包材均为玻璃，但玻璃种类存在不同。不同的玻璃化学组成、生产工艺及规格导致硅、硼迁移量的差异，不同材质、厂家和规格的玻璃对药品质量安全会有影响^[68]。口服液包装瓶瓶盖包括塑料外盖、铝盖、橡胶内盖。有研究表明丁基橡胶塞中的杂质可能与药品发生化学反应，影响药品的性能和质量^[69]。

工艺研究ABL的制法现执行《中国药典》2020年版标准，从干姜中提取挥发油，药渣与制何首乌、淫羊藿、大枣、甘草加水煎煮3次，浓缩得到浓缩液。鹿茸加水煎煮5次，合并浓缩，加蜂蜡去蜡层，经2次醇沉，回收乙醇，加水和乙醇使醇体积分数达20%～30%。将药液、鹿茸提取液、单糖浆或蔗糖水溶液、果葡糖浆混匀，然后加入干姜挥发油、维生素B₁、苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯乙酯，搅拌均匀。静置滤过后，加水至1 L，混匀即可。据报道，ABL可能存在澄明度问题^[70^]。多项研究采用膜分离技术，优化工艺参数，解决了ABL的澄清度问题，提高了产品质量稳定性，且过膜前后安神功效、记忆改善功效无明显差异^[71-73]。此外，利用醇沉工艺制备ABL，可以在除去杂质的同时保留药物有效成分^[74]。刘震远等^[75]利用响应面法对ABL醇沉工艺条件进行优化，建议工艺参数更新为醇沉前浓缩液密度为1.26 g/mL、醇沉液质量分数为72%、醇沉时间为36 h、搅拌速度为176 r/min，并开展了加速及长期稳定性试验，结果表明口服液外观性状为棕黄色液体，澄清度有提升，含量测定、鉴别、检查均符合《中国药典》2020年版规定，证明该工艺稳定可行。

质量标准及研究从2005年起，ABL质量标准即收载于《中国药典》，检测项目包含性状、鉴别（理化、薄层）、检查（pH值、装量差异等）、含量测定等，含量测定指标成分是淫羊藿苷。《中国药典》2010年版中，ABL指标成分修订为淫羊藿苷和维生素B₁。《中国药典》2015年版对维生素B₁含量进行了修订，将含维生素B₁（C₁₂H₁₇ClN₄OS·HCl）应为标示量的90.0%～110.0%修订为80.0%～120.0%。《中国药典》2020年版中，对淫羊藿苷含量要求也进行了修订，本品每l mL含淫羊藿以淫羊藿苷（C₃₃H₄₀O₁₅）计，由原来的不得少于30 μg改为不得少于60 μg。ABL作为中药复方制剂，组方药味多，成分复杂，一个或数个代表成分难以全面反映其整体质量，因此质量研究对其至关重要。加强ABL质量研究可促进产品质量的改进和优化，保证产品的安全有效性，提高临床疗效的稳定性与一致性。含量测定现有质量标准中，仅测定淫羊藿苷和维生素B₁作为含量控制指标，难以反映ABL组方与药味特点。研究者从多个方面开展了ABL的多指标成分定量研究，尽可能地体现各味药材的贡献，并为产品质控提供有意义的借鉴与参考。李航等^[76]运用超快速液相色谱测定ABL中次黄嘌呤的含量，该方可用于ABL中鹿茸有效成分的质量控制。夏清荣^[77]采用高效液相色谱法建立了ABL中甘草酸的含量测定方法，丰富了ABL的定量评价方法。罗淑萍等^[78]用固相萃取高效液相色谱法同时测定ABL中二苯乙烯苷和淫羊藿苷的含量，进一步丰富了ABL质量评价指标。《中国药典》2020年版使用高效液相色谱法加蒸发光散射器对维生素B₁含量进行检测，但该方法需要信号转换设备，实验中产生有害废气。周娟娟等^[79]建立高效液相色谱-紫外可见光检测器法测定ABL中维生素B₁的含量，对现行方法进行了改进。指纹图谱与物质基础研究 ABL涉及药味多，成分复杂，除开展指标成分含量测定外，尚需要从宏观整体表征产品特点。因此，有必要开展ABL的多维多息指纹图谱研究，并在此基础上，建议系统开展ABL的物质基础研究。在现行质量标准基础上，王隶书等^[80]以淫羊藿苷为参照物构建了由9个特征峰组成的ABL特征图谱，此方法可用于全面评价ABL质量，并为提升ABL的质量标准提供依据。程素盼等^[81]用高效液相色谱-二极管阵列检测器-电喷雾飞行时间质谱法分析ABL中的化学成分，共发现40种化合物，鉴定出其中20种，对甘草苷、二苯乙烯苷、淫羊藿苷等8种化学成分进行了含量检测。该研究初步分析了ABL中的化学成分，为ABL药效物质基础及质量评价提供了一定的实验依据。3.4.3 其他研究另有研究团队针对ABL的pH、风险物质等开展了研究。黎玉翠等^[82]对不同pH值中ABL的稳定性进行观察，结果发现ABL在pH 5.0～5.5的环境较为合适，其维生素B₁较稳定，二苯乙烯苷保留率相对较高，淫羊藿黄酮苷类成分最稳定。李启彬等^[83]用原子吸收法建立ABL中砷和铅的含量测定方法。陈灵君等^[84]构建了ABL中防腐剂（苯甲酸和羟苯乙酯）的含量测定方法。这些研究为ABL的质量分析与标准提升提供了前期基础。

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