主题：【分享】【金秋计划】柴芩承气汤缓解高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎的作用及机制

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发表于：2024/09/10 13:05:15 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

肝脏介导的甘油磷脂（Glycerophospholipid，GPL）代谢在甘油三酯血症相关的急性胰腺炎（HTG-AP）中过度激活，且血清LPE（16：0）水平与疾病严重程度相关，而柴芩承气汤（CQCQD）部分通过调节GPL代谢途径中的关键酶来降低HTG-AP的严重程度。柴芩承气汤（CQCQD）是由中国华西医院胰腺炎中心开发的一种中药方剂，已被证明在患者和啮齿动物模型中都可以预防 AP，包括 HTG-AP，但其潜在作用机制仍未得到探索。

1、HTG-AP发展为更严重的疾病表型，伴有明显的肝损伤作者通过将人体载脂蛋白C3转基因（hApoC3-Tg；HTG）小鼠或野生型同窝小鼠分别接受腹腔注射雨蛙素（Caerulein）建立HTG-AP和CER-AP模型，发现通过血清学和组织学参数确定胰腺炎的严重程度和相关的肝损伤，结果表明与CER-AP相比，HTG-AP伴随更高的疾病严重程度指数，包括加重的肝损伤
2、CQCQD治疗减轻HTG-AP的严重程度和肝损伤在HTG-AP模型中用CQCQD灌胃评估CQCQD对HTG-AP的
3、血清脂质组学鉴定GPL代谢是HTG-AP中最受干扰的脂质途径为了了解HTG-AP的代谢表型，作者对HTG和HTG-AP进行了靶向血清脂质组学研究。差异脂质的KEGG富集分析表明，最受干扰的代谢途径是甘油磷脂（GPL）代谢
4、CQCQD给药可改变HTG-AP中GPL代谢物接着，作者检测了CQCQD治疗的HTG-AP组的代谢组，与HTG和HTG-AP组进行比较，以了解CQCQD如何影响代谢表型。结果显示PC（O-38:0）和LPE（16:0）与整体胰腺组织病理学评分呈正相关，而CQCQD 显著降低PC（O-38:0）和LPE（16:0）的浓度
5、在HTG-AP中，GPL代谢途径在肝脏（合成）和胰腺（水解）中被激活，且肝细胞源性LPE加重PAC损伤由于肝脏是GPL代谢的主要器官，作者检测了HTG-AP和HTG之间负责PC和PE合成的关键限速酶的转录组变化。在参与肝脏GPL代谢的代谢酶中，磷脂酰乙醇胺 N-甲基转移酶（PEMT）负责将PE转移到PC中，而溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT）使用LPC作为底物来合成PC。结果显示，与HTG相比，HTG-AP中Pcyt1a、Pcyt2、Pemt和Lpcat的肝脏mRNA表达显著上调，并且趋势高于CER-AP，而CER-AP与对照相比没有显著差异。CQCQD 治疗下调肝脏中 PCYT1a 和 PCYT2 酶水平。此外，在胰腺中PLA2G1B和PLA2G7参与PC和PE的水解。作者观察到Pcyt1a和Pcyt2的mRNA表达显著下调，而Pla2g1b和Pla2g7的mRNA表达在胰腺中显著上调。LPE（16:0）是 HTG-AP 中血清 GPL 代谢物中增加最多的，并且与疾病严重程度呈正相关，因此作者研究了内源性脂质代谢物LPE（16:0）对 HTG-AP 发病机制，细胞实验发现肝细胞衍生的LPE会导致PAC中的坏死性细胞死亡
6、分子对接确定作用于GPL关键代谢酶的CQCQD活性组分，并进行体外验证在确定PCYT1a、PCYT2和PLA2是导致HTG-AP中LPE（16:0）水平升高的关键PC和PE代谢酶后，作者进行了分子对接分析，以发现这些代谢酶与CQCQD中先前确定的活性成分之间的潜在亲和力。结果显示，排名前三的化合物为：hesperidin、narirutin、naringin与PCYT1a结合；Narirutin、hesperidin、wogonoside与PCYT2结合；Narirutin、honokiol、naringin与PLA2G1B结合

7、CQCQD通过重塑GPL代谢来减轻HTG-AP的严重程度在HTG-AP的肝脏中，PEMT、PCYT1a和PCYT2蛋白水平显著过表达，但随后通过CQCQD给药降低至与HTG对照相似的水平。在HTG-AP的胰腺中，CQCQD将上调的PLA2G1B表达抑制到与HTG对照相当的水平，而PCYT1a和PCYT2表达水平保持不变

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