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主题：【分享】【金秋计划】丹酚酸抑制YTHDF1改善膳食麸质诱导的肠道炎症

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发表于：2024/09/10 13:31:26 楼主 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
乳糜泻（CD）是一种慢性炎症和自身免疫性疾病，主要影响小肠，在遗传易感人群中因摄入麸质而发病。迄今为止，唯一有效的治疗方法是终身严格无麸质饮食。然而，难以遵守饮食规定可能会导致并发症，这凸显了辅助疗法尚未得到满足的需求。作者前期在Gut杂志上描述了一种新型m6A-XPO1-NFκB 通路，该通路在CD患者中被激活。具体来说，YTHDF1 m6A读取器选择性地结合XPO1 mRNA的5' UTR并诱导其翻译，从而增加体内和体外肠道细胞中XPO1介导的炎症（Gut 2022;71:68–76.）。这些发现为针对m6A机制蛋白的新治疗方法打开了大门。最近有研究将丹酚酸（SAC）描述为YTHDF1的选择性抑制剂，可以挽救神经祖细胞中与脆性X综合征相关的缺陷。

本研究中，作者使用了之前开发的体外和体内麸质（PTG）暴露诱导的肠道炎症模型来测试两种丹酚酸（SAC）衍生物（Y20和Y22）是否可用于改善肠道炎症。结果显示：在用YTHDF1抑制剂处理的细胞中，由胃蛋白酶-胰蛋白酶消化的麦胶蛋白（PTG）引起的炎症有所减少，表现为在RNA和蛋白质水平上减少XPO1、NFκB和IL8（图1A、B）。用PTG和SAC治疗的小鼠表现出的Xpo1、NFκB 和Mip2a、Cxcl5和Cxcl1细胞因子（人类IL8的同源物）水平低于仅暴露于PTG的小鼠，后者表现出诱发的肠道炎症（图1C-E）。虽然PTG治疗显示绒毛高度与隐窝深度比率显著下降（图1F、G），但与PTG治疗的小鼠相比，Y20治疗组的小鼠略有恢复（图1G），这表明这种抑制剂有助于保护炎症期间的肠道破坏。Th1反应相关细胞因子Ifng和Il21以及CD45+上皮内淋巴细胞特异性基因表达在PTG治疗的小鼠中也增强，但在SAC治疗的小鼠中降低（图1H），表明SAC治疗后乳糜泻特征性免疫细胞浸润减少。在新诊断的CD患者的肠活检离体模型中，当与抑制剂一起孵育时观察到XPO1、NFκB和IL8的减少（图 1I、J）。此外，两种丹酚酸（SAC）衍生物（Y20和Y22）在体内模型中均未显示毒性。所有这些体外、体内和离体结果表明，基于SAC的选择性YTHDF1抑制剂有助于改善麸质诱导的肠道炎症。
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2024/9/12 11:08:29 沙发 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
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