主题：【分享】【金秋计划】夏枯草中治疗桥本甲状腺炎的活性成分鉴定及其靶点筛选

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发表于：2024/09/10 13:21:21 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

桥本甲状腺炎（HT）是一种甲状腺自身免疫性疾病，其特征是淋巴细胞浸润和甲状腺破坏。甲状腺细胞在HT的发病机制中扮演着重要角色，是淋巴细胞浸润的“无辜受害者”。当甲状腺细胞暴露于病原体相关分子模式（PAMP）或危险相关分子模式（DAMP）并被识别时，会产生各种炎症细胞因子，这些促炎细胞因子可以招募淋巴细胞进入甲状腺，增加破坏自身耐受性的可能性。

夏枯草（PV）是一种传统中草药，在治疗HT方面具有临床疗效。作者之前报道过PV在受刺激的大鼠甲状腺FRTL-5细胞中发挥先天免疫调节活性。水溶性PV提取物抑制FRTL-5细胞中dsDNA或dsRNA诱导NF-κB和IRF-3转录激活，降低炎症因子表达，保护FRTL-5细胞免受dsDNA/dsRNA 诱导的细胞死亡。先前的研究揭示了PV对HT有益作用的潜在机制。然而，负责PV作用的生物活性成分仍不清楚。
采用网络药理学方法发现槲皮素、木犀草素、山奈酚、桑色素四种黄酮类化合物和植物甾醇 β-谷甾醇是PV治疗HT的关键成分。细胞实验发现这5种成分在刺激的人类甲状腺细胞中重现了PV的抗炎和抗凋亡作用，这可能有助于PV在HT中的治疗效果。此外，有限蛋白水解-质谱法（Lip-MS）发现了与PV成分互作的靶蛋白，并通过微尺度热泳动（MST）进行了验证。总之，研究阐明了PV治疗HT的关键成分及其作用机制。

1、网络药理学揭示是PV治疗HT的关键成分

作者首先通过网络药理学发现槲皮素、木犀草素、山奈酚、桑色素四种黄酮类化合物和一种植物甾醇β-谷甾醇作为PV治疗HT的关键成分。关键靶点包括HSP90AA1、TNF-α、CASP3、RELA/p65、PPARG、AKT1、JUN

2、PV成分抑制dsDNA/dsRNA诱导的甲状腺细胞炎症因子基因表达

作者之前已证明，PV水提取物可消除大鼠甲状腺 FRTL-5 细胞中由 dsDNA 或 dsRNA 诱导的炎症细胞因子基因表达。接着作者测试了PV的关键成分是否可以在刺激的原代人类甲状腺细胞（图2）和人甲状腺细胞系 Nthy-ori-31 细胞中重现PV的这种抗炎作用。结果显示，5种PV成分均可抑制炎症因子基因表达。因此，预测的关键PV成分可重现PV的抗炎作用。

3、PV成分抑制dsDNA/dsRNA诱导的人类甲状腺细胞的细胞凋亡

作者之前发现dsDNA或dsRNA可导致FRTL-5细胞中出现大量细胞死亡，而PV水提取物可消除这种现象。然后作者测试了PV成分是否能在受刺激的人类甲状腺细胞中重现PV的这种抗凋亡作用。结果显示每种PV成分在不同程度上以剂量依赖性方式显著抑制dsDNA或 dsRNA诱导的凋亡。

4、PV成分抑制pIRF-3和pIκB-α的表达

作者之前发现在受刺激的FRTL-5细胞中，PV水提取物分别通过抑制pIRF-3的蛋白质表达和干扰 IκB-α的蛋白质降解来抑制IRF-3和NF-κB的转录激活。作者发现PV组分重现了PV对 IRF-3 和 NF-κB 转录激活的抑制作用

5、HSP90AA1被鉴定为PV的黄酮类成分互作的靶蛋白

为了研究与发炎的人类甲状腺细胞中PV 类黄酮成分互作的蛋白质，作者开展了Lip-MS的化学蛋白质组学筛选。结果鉴定出380种与所有三种黄酮类化合物（木犀草素、桑色素或槲皮素）相互作用的蛋白质，其中9种也是网络药理学揭示的HT的潜在PV靶点，包括HSP90AA1、HSPA5、ICAM1、NQO1、AKR1B1、SOD1、CDK1、PARP1、GSTP1。网络药理学显示HSP90AA1是槲皮素、木犀草素、山奈酚、桑色素和 β-谷甾醇治疗HT的共同关键靶点。接着通过微尺度热泳（MST）验证了HSP90AA1与关键PV成分之间的直接互作

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