主题：【原创】配伍相容性研究

给药系统相容性研究、配伍稳定性研究关注点
提取条件：应考虑实际情况，提取条件应该较强，但不能过于强烈以至于改变材料的质或发生量的剧烈变化。
提取温度：40℃
依据【避光输液器产品技术审查指导原则】中给出输注器具的迁移实验：通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下
提取时间：高于实际使用时间
依据实际给药时长，常规肌肉注射或静脉注射给药时长较短（3-5min）
提取方式：可模拟药品临床实际使用方式，动态振荡或循环提取


元素杂质毒理学评估
元素限度浓度=PDE/日最大用药量
限度浓度将参考ICHQ3D、USP232、EMEA Guideline Specification Limits Residues Metal Catalysts Metal Reagents、USP General Chapter on Inorganic Impurities-Heavy Metals 、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性技术指导原则 中元素杂质的每日允许暴露量（PDE），结合药品的日最大用药量而得，将分析测得的元素浓度与元素限度浓度进行比较
评估
将分析测试得到的各元素的浓度值，与元素的PDE比较，低于30%元素PDE值的，则无需关注；高于30%元素PDE值的元素，则需在浸出物研究中进行监测，此规则不适用于制剂中本身含有的元素


吸附：系指药物制剂中的溶质与输液器具的理化结合现象，这种现象与输液器具材料的性质及药物中活性成分或其他可溶解物质的化学性质有关。
吸附研究一般通过测定输液液体中药物浓度变化来表征药效的变化
PVC-高  吸附性研究  临床有效性  精确给药
TPE-低                            低剂量给药
TPU-低                            治疗窗窄

吸附率=（供试品溶液中药物响应信号值-药物对照组溶液中药物响应信号值）/药物对照组溶液中药物响应信号值*100%    响应信号包括峰面积、吸光度、药物浓度
结果分析
确定不同材质输液器具对吸附的影响
确定不同配伍注射剂对吸附的影响
确定给药方式（给药速度、温度、时间）对吸附的影响
指导临床用药
关于评价：无明确评价指标，可与参比做对比，不低于参比即可


配伍稳定性的影响因素
溶媒组成的改变所致的变化
注射液pH的影响（溶解度、稳定性）
氧化作用的影响
水解作用的影响
盐离子效应的影响
络合作用的影响

配伍作用的研究时限
研究时限的设置应具有通用性，考察范围应覆盖临床配置药品的时间及患者输液所用的时间
配制时间一般不超过2h，输液使用时间一般不超过4h，总研究时限不低于6h，以8h为宜。
说明书中明确规定给药时间的，研究时限不低于配制时间加规定给药时间的总和。

考察项目
含量测定是最终判定注射剂能否配伍的主要依据，但仅测定注射剂主要成分变化就得出能否配伍的结论是不够严谨的。
需以测定注射剂中主要成分的含量变化为主并结合配伍液的外观、pH、不溶性微粒测定结果进行综合分析
测试项目：含量、不溶性微粒、渗透压、pH、性状必要时需考虑有关物质的变化
与葡萄糖注射液配伍时需考察5-羟甲基糠醛

定量分析
优先选择制剂分析方法，如方法不适用，需开发新的方法
配伍稳定性实验中，由于配伍药物可能会产生降解产物，实验中定量方法的选择以是否能排除降解产物的干扰为准则，尤其是多种药物配伍的情况
由于配伍后药物浓度降低，其含量水平可能会低于原质量标准中含量测定方法的灵敏度，需开发灵敏度更高的方法进行检测

关于样品
对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品（建议其中一批样品为近效期样品），其他产品可采用一批自制样品
配伍后有多个浓度的，最少需最高及最低浓度的配伍溶液的配伍稳定性

研究缺失
请关注配伍溶液与给药器具的相容性，对相应材质给药器具潜在的增塑剂进行分析和研究
请结合临床实际使用情况，提供本品与给药器具（如输液袋、输液管路等）的相容性研究资料（包括潜在的塑化剂、加工助剂甲苯等），考察PVC材质的输液袋是否对本品配伍溶液质量存在影响。
应说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如，原料药在溶液中沉淀、吸附至注射器、稳定性等），从而为说明书提供适当的支持性信息
请结合临床实际使用情况，提供本品与不同材质（如玻璃瓶、聚丙烯瓶、共挤膜输液袋）包装的葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性研究资料，以及不同材质输液器具、输液管路的相容性研究资料
临床使用时，是将本品加入到100ml氯化钠注射液中稀释后使用，因此请考虑市售氯化钠注射液的不同包装材质(玻璃瓶+胶塞，塑料瓶、软袋等)与药物的相容性研究。
请结合本品临床实际使用情况，提供本品与不同配伍溶液配伍后的输液器具相容性研究（器具建议采用不同来源、不同材质）
请结合临床实际使用情况，提供本品与低分子右旋糖酐、电解质注射液、氨基酸注射液、血浆增溶剂等的配伍稳定性研究资料，建议选择不同来源不同材质的上市产品进行配伍稳定性研究，且配伍浓度应包含高低不同浓度。请补充本品与上述各溶液配伍后的输液器具相容性研究（器具建议选择不同来源、不同材质）
请结合参比制剂说明书中输注时间要求（如肠内营养患者每天连续注入20、24h等）。采用不同厂家PVC输注器开展给药器具相容性研究，增加药液关注指标（有关物质、不溶性微粒等）及氨基酸配伍溶液相关指标的考察（如蛋氨酸亚砜），并与参比制剂进行对比。
请结合临床实际，采用末次稳定性考察样品重新进行配伍稳定性考察。建议同步一并完善配伍溶液与给药装置的相容性研究。
请采用近效期样品进行配伍稳定性考察，建议补充与氯化钠溶液配伍至0.16mg/mL的稳定性考察。稳定性及配伍稳定性请提供不溶性微粒实测数据。
请参照参比制剂说明书，结合临床实际配伍方法（输注速度、输注时间）进一步完善本品配伍后溶液的使用中稳定性研究、输液管路相容性考察、关注输液管路对主药的吸附，建议采用近效期样品进行


发补要点：
研究内容缺失，未提供给药器械相容性研究、配伍稳定性研究资料
未采用不同来源、不同材质包装的配伍溶液。未采用不同材质、不同来源的输液器具
未结合说明书及临床实际使用情况进行研究，比如配伍溶液的选择、输液速度、给药时间等等
未采用效期末的样品进行研究（建议评估自身产品的稳定性）
配伍稳定性研究中仅考察了主成分含量变化，未考察不溶性微粒、pH变化，需以含量变化结果结合外观、pH、不溶性微粒变化结果，综合判断配伍稳定性是否良好，必要时需要补充有关物质检测，如葡萄糖配伍溶液中5-羟甲基糠醛、复方氨基酸注射液中的蛋氨酸亚砜等