主题：【分享】MSI1 在实体肿瘤中的研究进展

1.    MSI1 在实体肿瘤中的研究进展

1.1    胶质母细胞瘤

脑癌一直是威胁人类生命的恶性肿瘤，而胶质母细胞瘤是最具破坏性的脑癌之一， 其中位生存期仅有 16 个月[7]。MSI1 在神经发育中起重要作用，MSI1  的高表达与胶质母细胞瘤的恶性进展呈正相关且预示着不良预后。研究发现，MSI1 通过增强血管细胞粘附因子-1（VCAM1）在修复同源重组、逃避凋亡和上调 DNA 损伤反应中的作用来调节辐射抗性，进而促进肿瘤细胞的迁移[8，9]。Aliaksandr[10]等人发现在胶质母细胞瘤中

MSI1 直接调控 YTH-N6 甲基腺苷 RNA 结合蛋白-1（YTHDF1），而 YTHDF1 能调节肿瘤细胞的增殖、化疗耐药以及癌细胞样特性，MSI1 与 YTHDF1 呈正相关，且

MSI1 与 YTHDF1 表达上调预示了患者的不良预后。另有研究发现在胶质母细胞瘤细胞中 MSI1 过度表达时，会增加巨噬细胞抑制因子 1（MIF1）的表达和分泌，由此导致巨噬细胞分化为 M2 表型，从而促进肿瘤的进展[11]。因此胶质母细胞瘤中对 MSI1 功能的进一步探索，可能为临床诊断和治疗提供新的思路。

1.2    乳腺癌

乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因之一[12]。有研究通过免疫组化等方法分析 20 个乳腺癌细胞系和 140 个原发性乳腺肿瘤中 MSI1 的表达中发现，MSI1 正常人乳腺组织中表达极低，但在 68% 的原发肿瘤和 100% 的淋巴结转移中表达，MSI1 成为了乳腺癌患者生存率的负预后指标[13]。Yun[14]等人发现 MSI1 在侵袭性乳腺肿瘤中表达增高，证实了 MSI1 是乳腺癌转移的关键调节因子，MSI1 表达上调直接抑制了基质金属蛋白酶-9（MMP9）抑制剂 Timp3 的表达，导致 MMP9 的表达和活力增强，从而增强了乳腺癌细胞的侵袭能力，同时促进了乳腺肿瘤细胞的肺转移。Wang[15]等人还发现 MSI1 通过触发 Notch 和 Wnt 信号通路促进乳腺干细胞的增殖。研究者发现调节多种类型乳

腺癌进展的潜在因子 miR-125b 能与 MSI1 的 3'UTR 结合，上调 miR-125b 表达能抑制肿瘤细胞中 MSI1 的表达。但 MSI1 作为 miR-125b 的潜在靶点，其分子机制仍需进一步研究[16]。如今 MSI1 在乳腺癌进展中的致癌作用已被证实，我们可以通过对乳腺癌中 MSI1 的表达及相关机制研究，为乳腺癌转移的治疗策略提供新的见解。

1.3    宫颈癌

宫颈癌是一种高发病率的恶性肿瘤，严重威胁女性的身体健康[17]，尽管对于宫颈癌的预防已经突飞猛进，但是宫颈癌的治疗仍然是一大难题。癌细胞的永生化是宫颈癌进展的关键因素，早期有研究发现 MSI1 在宫颈癌组织中高表达，MSI1 可以与周期调节因子 P21、P27 和 P53 的 mRNA 3’UTR 结合并抑制其翻译过程，加速宫颈癌细胞的G0/G1-S 细胞周期转化，促进肿瘤细胞的增殖[18]。最新研究发现，宫颈癌细胞中 MSI1 过表达导致 AKT 信号的负调节因子 PTEN 以及 AKT 信号下游的凋亡因子 BAK 的表达均下调，从而使宫颈癌细胞凋亡受到抑制[19]。MSI1 参与肿瘤的进展，MSI1 通过激活宫颈癌中的 Wnt 信号通路促进上皮细胞间充质转化的进展，且 MSI1 高表达与患者的不良预后密切相关[20，21]。越来越多的研究表明，MSI1 可以作为宫颈癌的候选治疗靶点。

1.4    结肠癌

随着时代发展，人类生活方式、饮食习惯的改变，结肠癌的发病率呈上升趋势[22]， 因此迫切需要一种生物标志物用于结肠癌的高精度早期筛查和治疗。有研究表明，MSI1 通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂 p21cip1 的负调节而改变细胞周期， 并抑制结肠癌细胞的细胞增殖、集落形成以及体内的肿瘤形成[23]。有报道称，癌基因

Circ_KIAA1199  通过竞争性靶向 miR-34c-5p  激活 MSI1，驱动了结肠癌的恶性发展[24，

25]。另有研究发现，在结直肠癌中 miR-137 作为肿瘤抑制性 miRNA 发挥作用，并对致癌基因 MSI1  产生负性调节，MSI1 表达下调抑制了结肠癌细胞生长和化疗耐药性[26]。

Li[27]等人进一步研究发现，外泌体 circ_IFT80 能通过调节 miR-296-5p/MSI1 轴促进结肠癌细胞发生并降低肿瘤细胞的放射敏感性，这为结肠癌的治疗提供了新思路。化疗耐药仍然是癌症治疗中不可忽略的问题，研究指出 Circ0032833/miR-125-5p/MSI1 在

FOLFOX 治疗中能调节 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂敏感性[40]，对结肠癌治疗难的问题提供了强有力的理论支持。

1.5    肺癌

肺癌是癌症死亡的主要原因之一,非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 85% 左右[28]。研究发现 NSCLC 中 MSI1 呈高表达状态，MSI1 参与了 NSCLC 细胞的发生发展[29]。

Guo[30]等人研究了 MSI1  在 NSCLC  恶性肿瘤和化疗耐药中的作用，发现 miR-181a-5p

能够抑制 MSI1  基因的 3'-UTR  活性，从而在 NSCLC  中发挥肿瘤抑制作用，同时

MSI1 的表达水平与 Akt 信号通路的活性呈正相关，MSI1 通过激活 Akt  信号通路促进 NSCLC 的恶性增殖和耐药。晚期癌症患者 MSI1 表达水平较高的结果表明，MSI1 不仅在 NSCLC 的发病过程中发挥重要作用，而且在癌症的进展过程中也发挥了重要作用。因此 MSI1 除了作为癌症的生物标志物，还可能成为潜在的治疗靶点。