2. 背景
CGMP规范(§§ 211.160 and 211.165)所要求的实验室检测活动是确认药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品是否符合标准要求包括稳定性要求的必要手段。
实验室检测也支持分析和工艺验证结果. 通用CGMP规范中覆盖实验室操作的部分见211部分子部分I(实验室控制)和J(记录与报告)部分.这些规范规定了科学合理和适当的用于确保药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品符合既定标准的规格、标准和检验步骤的建立。cGMP的211.165(f)指定:凡不符合既定标准,规范或其他相关的质量控制标准的产品不得放行。
成品和活性药物成分(APIs)的制造应依据CGMP 规范501(a)(2)(B). APIs的CGMP包括进行科学的原材料检测,过程监测,释放和稳定性试验,工艺验证和对这些检测所有OOS原因的充分的调查.本文件所有对211部分的引用是关于成品药的,但这些参照制定的要求也适用于FDA关于APIs的CGMP的实验室控制方面,包括OOS调查.见FDA行业指南 Q7A APIs的GMP指南 (ICH Q7A)具体建议.
一个合同测试的实验室的责任在符合这些要求上与制造公司是等效的.
3. 超标检测结果的鉴定和评估—第一阶段:实验室调查
FDA法规要求对出现的任何OOS检验结果展开调查, 调查的目的是为了确定OOS产生的原因。应该确定OOS原因是检验过程失误还是生产过程失误. 即使由于OOS结果而否决了某批次的产品,仍有必要开展调查,以确定该结果是否与同类产品的其他批次或其他产品有关联。批否决不是否决开展调查的必要性。法规要求做好调查的书面记录包括调查结论和随后采取的措施.
为保证其意义, 调查应该是完全的、及时的、公正的、记录完整且科学合理的. 该调查的第一阶段应是:尽可能在供测制备液(包括综合或单一来源的测试等分)被丢弃之前,对实验室数据准确性进行最初评估。这样,假定认为是实验室错误或仪器故障,可以用原样品测定。
如果初始评估表明获得这些数据的分析步骤没有问题,就应该进行一次全面的OOS调查.对于合同实验室(For contract laboratories)?实验室应传达数据,结果,和支持文件给生产公司的质量控制单位 ,由他们来发起全面OOS调查.
A. 分析员的责任
获取准确实验结果的首要责任在于进行检测的分析人员。分析人员应该意识到检测过程中可能发生的潜在问题,并且要注意那些可能产生不正确结果的问题。
根据CGMP规则(§211.160(b)(4)),分析人员应保证只使用符合既定标准的仪器、设备,且所有的仪器均经过校正.
某些分析方法存在系统适应性的要求,不符合这些要求的系统不能使用。例如:在色谱系统中,在进行色谱检测期间每间隔一定时间注入标准参考品以检测基线漂移,噪音和重复性。如果参考标准的响应值表明系统功能出现异常,那么在问题的时间段内收集的所有数据应该被鉴别并且不能使用。在决定是否使用有问题时期前收集的任何数据之前,应找到故障原因并加以排除。如果对照品响应值显示该系统功能不正常,在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当鉴定并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前,应鉴别故障的原因并予以纠正。在决定是否使用可疑期间之前的数据前,应鉴别故障的原因并予以纠正。
在丢弃样品制备液和标准制备液之前,检验员应该核查数据是否符合标准。当获得意想不到的结果且没有合理解释时,应该保留样品制备液,如果稳定,且检验员应该通知主管。并立即开始评估检验结果的正确性。如果错误是明显的,如:样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移,检验员应该立即记录所发生的情况。检验员不应该有意的继续这无效的分析(例如,当已经知道有明显的错误发生时,不应该带着会得出什么结果的目的去继续完成分析)。