主题：【原创】拉拉的新资料，看了回帖

化学药品注册分类及申报资料要求
2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
　　（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
　　（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
　　（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；
　　（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。
4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
微生物限度检查法方法验证中
应关注的几个方面
微生物限度检查及无菌检查是涉及制剂安全性的重要质量指标。非无菌制剂一般应进行微生物限度检查，目的是检查其受微生物污染的程度。要求无菌的制剂应进行无菌检查，若检查结果符合规定，表明在该检验条件下未发现微生物污染。
中国药典2000版及以前的版本虽然收载了微生物限度检查法及无菌检查法，但在如何保证检验方法的科学性及检验结果的准确性方面存在一些问题，与国外药典的相关要求比较有一定差距，关键是未强调对检验方法进行必要的方法学验证。
2005版药典对微生物限度检查法及无菌检查法进行了修订完善，明确规定当进行药品微生物限度检查或无菌检查时应进行方法验证，目的是确认试验中应选择药典收载的何种供试液制备方法、何种测定方法，以及验证确定的检测系统是否适用该药品的检验。如果供试药品有抑菌活性，影响测定结果，则应采用适当的方法消除供试液的抑菌活性后再进行检查。也就是说，只有通过方法验证，才能确定具体制剂的具体检验方法，保证采用的方法的科学性和检验结果的准确性。
由于2000版及以前版本的中国药典未强调对微生物限度检查及无菌检查进行方法学验证，以前的制剂品种申报资料中一般仅提供微生物限度检查或无菌检查的相关检查结果，无方法学验证内容，在药品技术审评中也未予要求。但从保证药品安全性的实际来看，新的制剂需要选择建立适当的检查方法，方法学验证的重要性不言而喻；即使已有国家标准的制剂，由于不同生产企业采用的工艺、辅料等的不同，其制剂产品可能表现出不同的抑菌特性，进行微生物限度检查或无菌检查时，具体检查方法也不能简单照搬，需要通过试验验证核实已有的试验方法和检测系统是否适宜，因此也需要进行必要的方法验证。
2005年7月1日以后申报的品种中已有相当一部分提供了微生物限度检查或无菌检查的方法学验证资料，但也有一些制剂品种未提供此项资料，在注册检验时也被药检所出具了“ 方法学未经验证，无法检验”或“微生物限度检查（或无菌检查）符合规定，但方法学未经验证”的注册检验报告。在此提请申报单位在后续制剂品种的研发和申报过程中关注微生物限度检查或无菌检查的方法学验证问题，提供相应的验证资料，以保证制剂临床应用的安全性；同时也可减少为此类问题而补充资料。
注册申请人提供的微生物限度检查法方法验证的内容过于简略，有的设计不够严谨，有的过程不够规范，或者未进行方法验证等，还有的虽进行了方法验证，但验证的重点不突出，不能反映试验方法的完整性和可行性。

重点关注两个回收率的计算
稀释剂对照组的菌回收率（稀释剂对照组的平均菌落数占菌液组的平均菌落数的百分率）应均不低于70%
试验组的菌回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率）均不低于70%，按此该供试液制备方法和计数法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数。
在整理微生物检查方法验证资料时还应明确
1、环境：是否动态测定洁净度，应列出数据；2、活菌计数：各菌液浓度是否在要求的范围内（列出数据）；3、具体操作方法：①细菌、霉菌、酵母菌计数方法的验证：列表说明各菌株的代数、阳性菌数、样品＋阳性菌数、样品本底、回收率；②控制菌检查法的验证：列表说明试验项目、各菌株的代数、培养时间、试验组结果、阴性菌对照组结果；最后要明确所使用的方法

无菌制剂应关注的几个方面
无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。
注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个
无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来，除非是较严重污染的情况。因此，灭菌制剂的无菌保证不能依靠终产品的无菌检查结果，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
无菌制剂的灭菌方法
蒸汽灭菌法
    干热灭菌法
    过滤除菌法
    气体灭菌法
    辐射灭菌法
蒸汽灭菌法
    是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。较之干热灭菌，在湿热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是20分钟；也可选择达到相同杀灭效果的115℃，30分钟。一般来说，湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。蒸汽灭菌对油类、脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。
干热灭菌法
    是在特别设计的灭菌炉中进行灭菌的方法，通过气体或电加热，炉内温度可控。干热灭菌是基于焚化或氧化使微生物脱水死亡，从而达到灭菌的目的。因干热灭菌在杀灭微生物方面的效果较差，故需要更高的温度和更长的时间。具体的温度和时间需根据制剂的大小和类型、容器及其热分布特性来确定。一般来说，进行灭菌处理的个体单位应尽量小，装载灭菌炉时热空气应能在炉内容器室内自由循环。干热灭菌的温度通常是160℃至170℃，时间不少于2小时。更高的温度可缩短时间，反之，较低的温度则需要更长的时间。干热灭菌通常用于湿热灭菌无效的物质，包括不挥发油、甘油及各种热稳定的粉末等。干热灭菌也是玻璃器皿和手术器具灭菌的有效方法。
过滤除菌法
  是通过过滤介质吸附或筛除去除微生物的方法。一般用于热敏感溶液的灭菌。但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须要进行严格的无菌检查和验证，因为制剂过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。所以要根据被滤溶液中存在的微生物情况，选择适宜孔径的滤膜。
气体灭菌法
    环氧乙烷（EO  C2H4O）是最常用的气体灭菌剂。是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。
气体灭菌法
    气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似，蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。气体灭菌法的可变因素较多，如温度（27℃～63℃，通常在38℃～54℃之间）、气体的浓度（300mg/ml～1200mg/ml，通常在400mg/ml～600mg/ml之间）、湿度（RH30%～90%，通常在RH 50%～60%之间）和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。如果被灭菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4至16个小时。因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌；还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。

辐射灭菌法
    是使用γ射线或阴极射线灭菌的方法。是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质（DNA）发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的。通常剂量 1.5Mrad。辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。

无菌制剂灭菌工艺的验证
灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤1、选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂；2、考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）；3、建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标；
4、测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。
生物指示剂应具有如下特性
1、对灭菌方法具有耐受性；
2、耐受性在设定的条件下稳定且可重
3、灭菌工艺后可有效回收；
4、非致病性。
灭菌研究的基本工具是存活曲线
通过绘制存活的生物指示剂的数量得到，该数量是设定灭菌方法的某些参数的指数函数。加热灭菌和环氧乙烷灭菌的存活曲线，生物指示剂的存活数是在固定灭菌条件下（加热灭菌是温度，环氧乙烷灭菌是气体、温度和相对湿度的共同作用）暴露时间的函数。辐射灭菌的存活曲线，生物指示剂的存活数是辐射剂量（剂量单位是rad 或Mrad）的函数。用标准微生物技术（平板计数法）定量测定灭菌过程不同时间区间存活的生物指示剂数，以时间为横坐标绘制存活曲线。从存活曲线上可以计算出灭菌耐受性的D值，也就是存活曲线的斜率。D值是将细菌的总量减少一个数量级所需的时间（加热灭菌和环氧乙烷灭菌）或剂量（辐射灭菌）。
灭菌工艺是保证无菌制剂达到无菌要求的关键步骤，注册申请人应根据研制产品的剂型特点、微生物的情况和主成分的性质（化学稳定性、热稳定性等），选择合适的灭菌方法，比如输液剂（大容量注射剂）由于体积较大，热不容易穿透，为保证灭菌效果，不适合采用流通蒸汽灭菌法；同样，由于容量大也不适合应用过滤除菌法。输液剂通常应采用热压灭菌法进行灭菌，同时热压灭菌的温度和时间应达到无菌保证的要求。

有的注册申请人在改剂型品种（小水针、粉针、输液剂）的研发中，将一些对热不稳定的药物改成输液剂申报。由于该类输液剂不能耐受常规热压灭菌，申请者采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌，或者降低热压灭菌的温度或缩短时间，并且误认为终产品有无菌检查，可保证产品的无菌要求。如前所述，由于流通蒸汽灭菌不能保证杀灭所有的细菌孢子，热压灭菌温度及时间不符合要求不能保证灭菌效果，而无菌检查为抽样检查，也不能确证制剂的无菌保证水平，因此，此类输液剂采用的灭菌工艺不能满足无菌保证的要求，若在临床应用存在严重的安全性风险。因而对所选灭菌工艺是需要经过验证的。如所选灭菌工艺为非常规灭菌工艺，不仅要经过无菌检查以证明所采用工艺的效果，还应对灭菌工艺进行验证，以确保产品达到无菌要求。
环境：是否动态测定（数据≤ 1cfu/皿）
各菌液浓度是否在要求范围内（列出数据）
具体操作方法：1，方法设计（是否加入中和剂、滤膜、过滤器的使用、冲洗量、冲洗次数、冲洗方法）2，阳性菌的加入的方法（是封闭滤器加菌液、还是开放式滤器加滤膜）
阳性对照

拉拉敬上 欢迎评价 谢谢

拉拉，，你是 做什么工作的？？？？最近每次我来的时候你都在
  而且各大板块 都有你 光临留下的帖子

楼上的，我是在药厂做质量管理的。有点东西都懂些。

什么药厂？？？ 微生物培养基的厂子，是不是要有生产资质证明、市场准入证明、按照GB生产的证明材料？？？？

没有，就是一般的药厂，我是刚毕业的学生，什么东西都想学点，对于你的问题我不太清楚。
你上次说要安那么多的紫光灯，没什么必要，再说它也不能杀死所有的活菌。
你们厂长的亲戚是不是生产紫光灯的，要那么多干什么？汗！！

什么时候毕业的 ？？？？ 你哪里的啊？？？
  我去年才毕业的，现在在山东一家企业，，
厂子效益还算可以了，，由得我折腾·...