主题：【分享】《中国药典》2015年版三部增修订亮点撷英

    《中国药典》2015年版三部收载预防类生物制品48个，治疗类生物制品78个，体内诊断类4个，体外诊断类7个。其中，新增品种13个，修订品种包括预防类34个，治疗类的13种抗毒素、18种血液制品、33种重组产品等，体内诊断类3种，体外诊断类3种。新增10个附录，修订21个附录。基于生物制品的来源、生产过程以及产品结构的特殊性，《中国药典》2015年版三部进一步完善了国家标准的科学性、系统性和规范性，加强了全过程质量控制要求，补充和完善了对产品安全性、有效性、批间一致性的控制。可以说，《中国药典》2015年版三部从药品质量监管理念、质量控制要求、检测技术应用、工艺过程控制等各个方面，逐渐趋于与国际先进标准同步发展，并体现了对我国生物制品产业健康发展引领作用的不断加强。
　　安全从源头开始
　　国家药典委员会生物制品标准处郭中平处长介绍，生物制品的特性在于其生产用原材料来自于活的生物体或者具有活性的人或动物的组织、体液等。其生产过程主要采用生物技术的方式，起始原材料或生产过程的微小变化可能导致终产品安全性和有效性的显著改变。同时，生物制品多为结构复杂的大分子物质或多组分的活性产物，现有检测技术和手段尚不能完全清晰地鉴别产品有效成分的分子结构。此外，生物制品多对理化因素敏感，其活性成分具有不稳定的潜质，对储藏运输的条件要求严格。基于上述特点，对生物制品的质量保证必须采用全过程的质量控制策略，产品签发上市前的终产品检验仅为全过程质量控制中的一个环节。
　　国家药典委员会细菌制品专业委员会副主任委员、国药集团中国生物技术股份公司首席科学家谢贵林研究员介绍，《中国药典》2015年版三部的“生物制品生产用原辅材料质量控制规程”是这次增修订内容的亮点之一，这部分内容是通过对现有生物制品生产中常用原材料和辅料的分析、评估并且结合《中国药典》2015年版三部对原材料和辅料的原则性要求制定而成的。他认为，新增这部分内容对于加强生物制品全过程质量控制，进一步降低产品质量的系统风险具有重要的意义。
　　在疫苗生产过程中，使用到动物来源的材料，如牛血清、胰酶等，可能会携带动物源性感染因子，对终产品病毒安全性带来风险。为了规避此类风险，《中国药典》2015年版三部在上述通则中增加了新的内容——“对于生物原材料应尽可能采用经过去除和/灭活外源因子的生物原材料，或者通过验证结果评价生产工艺去除和/或灭活原材料中可能存在的外源因子、致病物质或者与该材料相关的特定污染物的一致性，以确保产品的安全性”。
　　国家药典委员会病毒制品专业委员会副主任委员、中国食品药品检定研究院副院长王佑春研究员介绍，《中国药典》2015年版三部增加了人用疫苗总论的要求，作为国家标准中的平台技术规范，重点突出了疫苗生产用细胞、菌毒种、培养液等原材料质量控制、疫苗生产和质量检定等全过程控制的特点，对于保证已上市同类产品的质量具有重要意义，同时补充和完善了品种各论的相关要求。比如，目前在疫苗生产过程中使用的添加物，其在终产品中的残留可能导致临床相关不良反应，对此《中国药典》2015年版三部在疫苗总论中明确了生产用培养基和其他添加成分的使用原则和质量控制的基本要求。
　　郭中平介绍，为提升标准，《中国药典》2015年版从疫苗产品剂型合理性和细胞基质优选方面考虑，不再收载上版药典的几个疫苗产品。例如，基于产品稳定性考虑，淘汰了液体剂狂犬疫苗，保留了冻干粉针剂型；基于对生产用细胞基质优选和安全性的考虑，淘汰了以原代兔肾细胞生产的风疹减毒活疫苗，保留了人二倍体细胞生产的风疹疫苗。
　　在检测技术方面，《中国药典》2015年版也非常注重收载更准确、更灵敏和专属性好的检测方法。例如，在血液制品生产用原料血浆检测方面，《中国药典》2015年版三部在保留酶联免疫方法的基础上，增订了血液制品人血浆的病毒核酸筛查。历版药典采用酶联免疫方法，通过检测抗体筛查人血浆中丙肝病毒和艾滋病病毒污染。然而，由于病毒感染后，人体产生抗体滞后，病毒感染与抗体产生两者之间存在一定的时间差，即窗口期，窗口期漏检可导致血液制品病毒安全性风险。对此，国家药品监督管理部门于2007年出台了“关于实施血液制品生产用原料血浆检疫期的通知”，以弥补血浆病毒检测的窗口期漏检问题。《中国药典》2015年版三部新增的病毒核酸筛查则可以直接检测感染病毒，方法的灵敏度明显提高，能大大减小窗口期漏检的风险。
　　脚步已紧跟国际
　　近年来，生物制品领域发展迅速，新技术和新产品不断涌现，与此相适应，《中国药典》2015年版紧跟国际先进标准发展脚步，及时增订生物制品品种13个，包括单价疫苗和多价联合疫苗、重组人源化单抗（尼妥珠单抗注射液）、重组人白介素-11等。同时，为进一步完善各论，使国家标准覆盖全部已上市同类制品，新增相关总论的通用性技术要求。
　　自从1982年全球第一个生物技术药物基因重组人胰岛素问世，1989年我国批准第一个生物技术药物重组人干扰素α1b上市以来，生物技术药物已经成为制药业发展最快、活力最强和技术含量最高的领域。《中国药典》2010年版三部已收载包括12类共计34个重组DNA技术产品品种，其中部分产品因为批准上市时间比较早，按照现行国际标准的要求需要进一步提升质量标准。
　　国家药典委员会生物技术专业委员会主任委员、中国食品药品检定研究院副院长王军志研究员介绍，《中国药典》2015年版三部增加了重组生物药总论（包括重组蛋白总论和单克隆抗体总论），严格制品全过程质量控制要求，重点突出了对重组大分子生物药的特性及质控要求，补充完善品种各论的相关要求，保证已上市同类产品的质量控制。该总论基本框架参考欧洲药典、美国药典的重组DNA制品总论，世界卫生组织（WHO）和美国食品药品管理局（FDA）对生物类似药技术指南的相关要求，以及国际人用药物注册技术要求协调会议（ICH）相关指南，结合我国实际情况起草。
　　据了解，《中国药典》2015年版提升标准，基于现代生物技术发展的现状，淘汰了采用杂交瘤技术生产的鼠源单抗产品（抗人T细胞CD3鼠单抗），首次收载了采用重组技术生产的人源化单抗产品（尼妥珠单抗注射液），实现了工艺技术的更新换代。郭中平解释，采用杂交瘤工艺技术生产的单抗为全鼠源单抗，具有免疫原性和动物源性病毒污染的风险，而采用重组技术生产的单抗避免了这些风险，且更具有规模化生产的优势。
　　企业应积极准备
　　《中国药典》2015年版对生物制品安全性、有效性的控制越来越严格，对我国生物制品企业也提出了更高的要求，企业应主动出击，积极准备。
　　郭中平告诉记者，目前大部分生物制品企业执行的是注册标准，面对《中国药典》2015年版的实施，如何实现与国家标准的对接，比如对《中国药典》2015年版新增检测方法的适用性进行确认等工作，是企业面临的重要任务。此外，《中国药典》2015年版对原辅材料按照风险等级分级的质量控制要求，对生产企业的原辅材料质量控制体系提出了新的要求。郭中平认为，生物制品企业应按照上述要求提前对其使用的原辅材料来源及质量控制进行重新评估，以保证实施《中国药典》2015年版后其生产过程中所用的原辅材料符合国家标准的相关要求。
　　《中国药典》2015年版也对生物制品研发策略做了提醒，相关企业应进一步关注生产用细胞基质的优选、制剂工艺的合理性、产品生产工艺变更的质量一致性评估等相关内容。
　　郭中平最后还特别强调，没有被《中国药典》2015年版收录的生物制品品种，也需要遵循其通用技术要求，而并非游离于国家标准的要求之外，生产企业应按照《中国药典》2015年版相关要求及时评估其产品的合规性。
      注：转载自《中国医药报》，作者：刘云涛