主题：【分享】【金秋计划】王不留行环肽B逆转前列腺癌C4-2细胞激素非依赖性生长及作用机制

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发表于：2024/09/05 14:43:04 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

脾肾虚亏是前列腺癌的主证，前列腺癌是否发病的决定因素在于正气，特别是肾气的强弱。结合患者临床表现对CRPC的本质病机进行概括和浓缩，“脾虚湿困、气虚毒瘀”是CRPC的核心病机，贾英杰教授创新性地在CRPC的治疗中提出“补肾不如补脾、健脾即是补肾”的理论，并确立“健脾利湿、解毒祛瘀”为CRPC的基本治则，组方健脾利湿化瘀方为治疗CRPC的基础方。课题组前期通过动物实验研究证实健脾利湿化瘀方及拆方组均具有一定的抑瘤作用，其中化瘀组的王不留行对C4-2细胞的抑制作用最佳，且能够增加C4-2细胞对雄激素的敏感性。因此，继续选取表达AR受体的激素非依赖性C4-2细胞，进一步探索王不留行发挥逆转激素非依赖性生长作用的最佳单体成分及其可能的通路机制。课题组前期研究发现王不留行3种单体成分均可抑制C4-2细胞的增殖，且具有多靶点作用^[6]，其中王不留行环肽B的作用最为显著，但缺乏相关佐证的研究。王贵民等^[7]对治疗前列腺疾病的中药进行用药规律研究，结果显示王不留行是在前列腺癌治疗中的核心单味药。通过对王不留行进行系统地提取分离，得到2种活性较高的成分，鉴定为王不留行环肽A、王不留行环肽E，并证实该2种成分具有抑制血管生成的作用。董红敬等^[8]通过高效液相色谱法测定王不留行中王不留行环肽A是王不留行的活性较高的成分，花慧等^[9]进一步研究发现王不留行环肽A具有抑制血管生成的作用。魏薇^[10]研究显示，王不留行环肽A、B具有较强的雌激素样作用。以上研究提示王不留行可能通过血管生成、诱导凋亡等途径发挥出更加显著的抑制细胞增殖的作用。然而，本研究结果显示3种王不留行单体成分实际产生效应的药物浓度相对较高，加之目前国内外对于王不留行单体成分治疗CRPC的基础研究有所欠缺，还需进一步从多个维度及水平进行验证。本研究着眼于探索王不留行单体成分逆转激素非依赖性生长作用的具体机制，首先发现王不留行环肽B可以通过抑制PI3K/Akt通路影响癌细胞生长。PI3K/Akt通路是癌症发生发展过程的主要信号通路之一，而PTEN缺失导致的PI3K/Akt信号通路异常激活是前列腺癌最常见驱动因素^[11]。既往已有研究证实王不留行可以降低磷酸化细胞外调节蛋白激酶（phosphorylated extracellular regulatedprotein kinase，p-ERK）、p-Akt的表达，这与本研究结果一致^[12]。此外，本研究发现王不留行环肽B可以逆转双氢睾酮诱导的AR表达水平升高，由此发挥逆转C4-2细胞雄激素非依赖性生长的作用。在CRPC的发展中，肿瘤会继续依赖于AR信号，此时AR及其相关信号通路呈现出多种形式的变化，包括AR扩增、基因突变以及与和生长因子的交叉作用^[13]。同样有证据表明，前列腺癌经过内分泌治疗后疾病发生进展，产生内分泌治疗耐药性，往往会伴随AR蛋白表达水平显著升高^[14]。Montgomery等^[15]研究发现，通过基因扩增和增强转录诱导的AR过表达可以使AR对低水平雄激素产生超敏反应。以上研究均提示AR信号通路在前列腺癌去势抵抗阶段仍发挥巨大的作用，仍可以持续诱导肿瘤细胞增殖。综上，王不留行环肽B能明显抑制C4-2细胞增殖，具有逆转C4-2细胞激素非依赖性生长的作用，可以通过AR信号通路以及PI3K/Akt信号通路发挥抑制CRPC发生发展的作用。本研究从分子生物学水平明确王不留行环肽B治疗CRPC可能的作用机制，为后续研究奠定基础，对于中西医结合防治肿瘤具有重要意义。

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