01.相关背景 1）官方分析程序：各论中描述的测试和化验是欧洲药典标准所依据的官方分析程序。经主管当局同意，可以使用替代分析程序进行控制，前提是它们能够明确决定如果使用官方分析程序是否符合各论的标准。 2）本章目的：提供指导、评估替代程序与药典程序的可比性。在有疑问或争议的情况下，欧洲药典的分析程序是唯一权威的。 02.可比性研究的初步条件 1）研究范围和程度：应在研究方案中明确，并附有相关理由。 2）验证替代程序：根据公认的科学实践、当前分析验证建议以及与设置适当规格限相关的指南，针对其预期目的验证替代程序。 3）性能特征评估（APPCs）：证明替代程序符合其性能标准（如专属性、灵敏度、检测限、线性及范围等），确保与药典程序具有可比性。 03.可比性研究 1）研究目的：评估替代分析程序的结果和性能是否与药典分析程序的结果和性能相当。 2）比较数据：涉及为两个程序的相关分析程序性能特征（APPCs）生成比较数据。（即药典方法的方法学验证数据与替代分析程序的方法学验证数据对比） 3）统计评估方法：研究方案包含用于比较分析程序性能的测试和统计评估方法，以及将用于得出可比性结论的相应验收标准。a.对于定量的结果：可以考虑使用双单边t检验（TOST）比较两组均值；或采用回归方法分析b.对于定性或限度的结果：对结果进行对比。 04.可比性研究设计 1）实验相同性：建议对药典程序和替代程序进行相同的实验，采用头对头检验的形式。 2）样品选择：选择比较测试样品需要仔细考虑，最好使用两种程序测试相同的均质、真实样品。 3）代表性样品：所选样品必须代表在日常使用该程序中可能测试的样品。 05.可比性研究的验收标准 1）可比性定义：可比性不意味着平等，而是意味着替代程序与药典程序足够相似，因此符合可比性研究的验收标准。 2）等效边际：为等价边际分配一个值是可比性研究中最困难的方面之一，通常需要科学知识和统计专业知识的组合来确定合适的值。 06.可比性研究的数据评估（定量数据的TOST方法） 1）数据描述： a. 图形表示：通过图表有效地展示数据分布。 b. 基本统计数据：报告数据的最小值、最大值、平均值和标准差等。 c. 差异评估：通过图形和统计数据来评估替代程序和药典程序结果平均值之间的差异。 2）统计假设： a. 正态性测试：使用图形表示或统计测试来验证结果是否符合正态分布。 b. 先验知识：利用科学文献或现有数据来辅助假设检验。 c. 数据转换：如有必要，进行数据转换（例如对数转换）以满足分析所需的正态性。 3）统计分析示例：等价检验 a. 均值差异：计算两个程序结果之间的平均差异及相应的置信区间。 b. 结果配对：考虑结果的配对以及实验方差的差异，即替代方法的精确度。 c. 置信区间与等价边际比较：将得到的置信区间与研究方案中定义的等价边际进行比较，以确定两个程序是否等价。 4）结果的统计评估： a. 等效性证明：如果置信区间在预定义的等价边际内，则认为两个程序的均值结果是等效的。 b. 数据描述：在进行计算之前，需要描述数据并做出相关假设，比如结果的分布和正态性假设。 c. 等价检验的可能结果： 情况1：两个程序的平均结果差异很小，置信区间在等价边际内，接受等效性。 情况2：两个程序的平均结果差异较大，但置信区间仍在等价边际内，接受等效性，因为平均差异在实际中是可以接受的。 情况3：两个程序的平均结果差异很小，但置信区间超出了等价边际上限，拒绝等效性。 情况4：两个程序的平均结果差异很大，置信区间超出了等价边际下限，拒绝等效性。 情况5：两个程序的平均结果差异高于等价边际上限，拒绝等效性。 情况6：两个程序的平均结果差异高于等价边际上限，置信区间位于等价边际范围之外，拒绝等效性。 图1.等价检验的可能结果（点表述平均差值，水平线表示置信区间，竖线表示预定义的等价边距）
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