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第十一节 液体制剂的矫味与着色
一、概述
药物色、香、味的改善方法有：机械性包裹(如包衣，包合物等)、化学结构修饰(如氯霉素味苦，若制成水不溶性棕榈酸酯，即成无味氯霉素)以及加入矫味剂、着色剂等。

二、矫味剂
矫味剂(flavoringagents)亦称调味剂，是一种能改变味觉的物质。药剂中常用来掩盖药物的恶味，也可用来改进药剂的味道。药剂中常用的矫味剂有：甜剂、芳香剂、胶浆剂及泡腾剂等。

(一)甜剂
常用的甜剂有蔗糖、天然甜菊甙。人工甜剂常用的为糖精钠。

(二)芳香剂
常用天然芳香性挥发油，如薄荷油等。根据天然芳香剂的组成由人工合成制得的芳香性物质一般叫做香精。

(三)胶浆剂
胶浆剂具有粘稠、缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而矫味

(四)泡腾剂
在制剂中加有碳酸氢钠和有机酸如酒石酸或枸橼酸等，可产生二氧化碳。

三、着色剂
应用着色剂(coloringagents)改善药剂的颜色，可用来识别药物的浓度或区分应用方法，也可改变制剂的外观，减少病人对服药的厌恶感。用作着色剂的色素可分为天然与人工合成的两类。

1．天然色素
2．人工合成色素
目前我国允许使用的人工合成色素，有苋莱红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄及亮蓝。液体制剂中用量一般为0．0005％一o．001％(不宜超过万分之一)，外用液体制剂中常用的着色剂有伊红(亦称曙红、适用于中性或弱碱性溶液)、品红(适用于中性、弱酸性溶液)以及美蓝(亦称亚甲蓝、适用于中性溶液)等。

第十二节 液体制剂的防腐
一、防腐的重要性
液体制剂易为微生物所污染，目前对液体制剂已规定了染菌数的限量要求，即在每克或每毫升内不得超过 100个，并不得检出有大肠杆菌，沙门菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等。用于烧伤、溃疡及无菌体腔用的制剂，则不得含有活的微生物。

二、防腐措施
(一)防止污染
为了防止微生物污染，在制剂的整个配制过程中，应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。例如缩短生产周期和暴露时间；缩小与空气的接触面积；加防腐剂前不宜久存；用具容器最好进行灭菌处理，瓶盖、瓶塞可用水煮沸15分钟后烘干或临用前取出淋干，灌装时瓶口内少留空气并密塞，可防止一些需氧菌的生长和繁殖；还应加强制剂室的环境卫生和操作者的个人卫生；成品应在阴凉、干燥处贮存，以防长霉变质。

(二)添加防腐剂
1．防腐剂的要求
2．选用防腐剂时应注意的问题
在实际应用时，必须根据制剂的品种和性质来选择不同的防腐剂和不同的浓度。防腐剂的用量因季节亦有不同。

3．液体制剂中常用的防腐剂
(1)苯甲酸与苯甲酸钠为一类有效的防腐剂，其防腐作用是靠未解离的分子，而离子则几无抑菌作用。因此，pH对其抑菌作用影响很大，降低pH对防腐作用有利，在pH4以下作用较好。pH增高时离解度增大，防腐作用降低，一般用量为0.％～0.3％。苯甲酸钠必须转变成苯甲酸后，才有抑菌作用
(2)对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)这是一类优良的防腐剂。无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。防腐作用受pH值影响不大，但在酸性溶液中作用较强，吐温类表面活性剂虽能增加本类防腐剂在水中的溶解度，但却不能相应的增加其防腐能力。
(3)乙醇含乙醇20％(ml／ml)以上的制剂已具有防腐作用。
(4)季铵盐类本类药物常用作防腐剂的有：新洁尔灭(苯扎溴铵)
(5)山梨酸 本品对霉菌的抑制作用较强，本品适用于含吐温类液体的防腐。
(6)其它30％以上的甘油溶液具有防腐作用

第十三节 液体制剂的包装与贮存
一. 液体制剂的包装
液体制剂的包装材料包括：容器(如玻璃瓶、塑料瓶等)、瓶塞(如橡胶塞、塑料塞等)、瓶盖(如电木盖、金属盖帽等)、标签、硬纸盒以及说明书、纸箱等。

二、液体制剂的贮存
一般应密闭、贮于阴凉、干燥处。贮存期不宜过久。

第四章 注射剂与滴眼剂
一. 注射剂的定义和分类
注射剂(injection)系指药物制成的，供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。

注射剂俗称针剂，按分散系统可分为四类:(1)溶液型注射剂(2)混悬型注射剂 (3)乳剂型注射剂 (4)注射用灭菌粉末俗称粉针(剂)。

二、注射剂的特点
注射剂是当前应用最广泛的剂型之一，因为它有许多优点:

(1)起效迅速作用可靠 
(2)适用于不宜口服的药物 
(3)适用于不能口服给药的病人 
(4)可产生局部作用注射剂也存在一些缺点，如使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条件和设本较高。
三．常用的注射途径有以下几种：
(1)皮内注射 
(2)皮下注射 (3)肌内注射 一次剂量一般在5ml以下，一般水溶液、混悬液、乳状液及油溶液均可作肌内注射. 
(4)静脉注射分静脉推注和静脉滴注两种，静脉注射多为水溶液。油溶液和混悬液不能作静脉注射。
(5)脊椎注射要求药物只能制成水溶液
四、注射剂的质量要求
由于注射剂直接注入人体，所以必须严格控制质量。

(1)无菌注射剂成品中不得含有任何活的微生物，必须符合药典无菌检查的要求。
(2)无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎注射的注射剂，更需严格检查。
(3)澄明度注射剂要按卫生部关于《注射剂的澄明度检查》的规定检查，不得有肉眼可见的。浑浊和异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害《中国药典》对用于静脉滴注、装量在100ml以上注射液的微粒的粒径和数量有明确的限制。
(4)安全性注射剂不应对组织有刺激性或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保用药安全。
(5)渗透压注射剂的渗透压要求与血液的渗透压相等或相近。
(6)pH值血液的pH为7.4注射剂应具有与血液相等或相近的pH值一般控制在 4～9范围内。
(7)稳定性，注射剂要求具有一定的物理化学和生物学的稳定性，以保证在使用和贮藏期间不变质。
(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸输液，其降压物质必须符合规定。

第二节 注射剂的溶剂
一、注射剂溶剂的作用和要求
二、注射用水
中国药典规定，注射用水系指蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。一般应于制备后12小时内使用。灭菌注射用水，是指经过灭菌的注射用水。除蒸馏法外，美国药典自19版起，规定反渗透法亦可用以制备注射用水

注射用水的质量要求

热原

1热原的概念
热原是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。药剂学中提及的热原是指细菌产生的热原，即某些能致热的微生物代谢产物。它是一种内毒素。

2.热原的组成
它是由磷脂、脂多糖和蛋白质结合形成的复合物.该复合物的脂多糖是活性中心，致热作用最强，因而可以大致认为内毒素、热原、脂多糖相同。

3．热原的性质
(1)耐热性热原在60℃加热l小时不受影响，100℃也不会发生热解，180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可彻底破坏热原。
(2)水溶性热原能溶于水。
(3)不挥发性热原本身不挥发，但蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均设有隔沫装置。
(4)滤过性热原体积小，直径约1—50nm之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。
(5)其它热原能被强酸、强碱、强氧化剂超声波等破坏。
4．热原的致热机理
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就可使人发生寒战、体温升高、出汗、恶心、呕吐等不良反应。

5．热原的污染途径
(1)注射溶剂这是注射剂引入热原的主要途径。蒸馏器结构欠合理、操作及贮藏方法不当，注射用水放置时间过长等都会污染热原。
(2)原辅料合成的化学原料污染的机会比较少。用生物方法制造的药品如有旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，容易因细菌增殖而引起热原污染；营养性药物如葡萄糖容易因贮存和运输过程中包装损坏而污染热原。
(3)容器和设备配制注射剂使用的容器、用具、管道、滤器必须彻底清洗处理合格后方能使用，否则易污染热原。
(4)制造过程及生产环境配制过程中未严格按操作工艺生产，操作时间过长，产品未及时灭菌或灭菌不合要求，操作室温度、湿度、空气洁净度不合要求，均增加细菌污染机会，而可产生热原。
(5)输液器具有时输液本身不含热原，而是由于输液器具污染所致。
6．除去热原的方法
(1)高温法玻璃器具洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原。
(2)酸碱法玻璃器具可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理以破坏热原。
(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附能力，同时兼有助滤和脱色作用，常用量为 0.1％一0.5％。
(4)离子交换法
(5)凝胶过滤法
(6)反渗透法 可通过三醋酸纤维膜或聚酰胺膜除去热原。
(7)超滤法用超滤薄膜过滤可除去热原。
7．热原检查方法
(1)家兔发热试验法此法为各国药典法定的方法。热原试验用的注射器，针头及一切与供试品溶液接触的器皿，应置烘箱中用250℃加热 30分钟或用180℃加热2小时。
(2)细菌内毒素检查法系用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应时机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

(三)注射用水的制备方法
1.原水的处理
(1)原水的一般处理方法利用硅藻土、活性炭等物质的吸附性能，采用吸附过滤法可除去原水中的悬浮杂质、有机物、细菌及铁、锰等杂质
(2)离子交换法将经过上述方法处理得到的水，再用离子交换法处理可得化学纯度很高的离子交换水(或称去离子水)。离子交换树脂离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。常用于原水处理离子交换树脂有两种，一种是732型苯乙烯强酸型阳离子交换树脂。另一种是717型苯乙烯强碱型离子交换树脂。离子交换水的制备制离子交换水的装置称为离子交换器，树脂床的组合分为三种：即由一柱阳离子交换树脂与一柱阴离子交换树脂组合成复合床；阴、阳离子交换树脂以一定比例混合均匀装入同一柱内组合成混合床；复合床与混合床串联组成联合床。实践中常采下列两种工艺流程：
原水→过滤→阳离子交换树脂→阴离子交换树脂→混合床→去离子水

原水→过滤→阳离子交换树脂→阴离子交换树脂→阳离子交换树脂→阴离子交换树脂→混合床→去离子水

根据水质越纯、离子越少、比电阻越大的原理，可用DDS－1l型电导仪测定离子交换水的比电阻来控制其质量，一般要求比电阻在100万Ω.cm以上。

(3)电渗析法用电渗析纯化水较离子交换法经济，节约酸碱，效率较高，但此法制得的水比电阻较低，般在10万Ω•cm左右，去热原作用也不稳定。所以此法多用于原水的预处理。
2．蒸馏法制备注射水
本法是制备注射用水的最经典的方法，其流程为：常水→蒸汽→单蒸馏水→蒸汽→重蒸馏水。

(1)蒸馏水器
塔式重蒸馏水器主要包括蒸发锅、隔沫装置、冷凝器三部分。制备蒸馏水时，首先在蒸发锅内放入大半锅蒸馏水或去离子水，打开蒸汽阀，由锅炉来的蒸汽，经蒸汽选择器除去夹带的水珠，再经加热蛇形管进行热交换。

多效蒸馏水器

为了节约加热蒸汽，可利用多效蒸发原理制造蒸馏水， 原水为去离子水，在冷凝器内经热交换预热后，约三等分地进入各节蒸发器。加热蒸汽从底部进入第一节蒸发器，去离子水经加热以130℃蒸发成汽，蒸汽进入第二节蒸发器并在此冷凝放出热量，将进入这一节的去离子水以120℃蒸发成蒸汽，蒸汽进入第三节蒸发器，将进入这一节的去离子水以110℃蒸发成蒸汽，该蒸汽进入冷凝器被冷却成冷凝水，然后再与来自第一节、第二节蒸汽被冷凝而得的冷凝水一起在冷凝器中降温，便得到质量较高的蒸馏水。

汽压式蒸馏水器

(2)注射用水的收集和保存注射用水应在 80℃条件下或灭菌后密封保存。
(3)注射用水的检查 用蒸馏法制备注射用水，必须注意原水的选择。我国《药品生产管理规范》规定，以去离子水为水源
3．反渗透法制备注射用水
(1)渗透和反渗透概念
(2)反渗透法制备注射用水的原理用反渗透法制备注射用水，常用的膜有醋酸纤维素膜(如三醋酸纤维素膜)和聚酰胺膜。实践证明，采用二级反渗透系统制备注射用水，完全能达到除去盐、热原、微粒、胶体物质等注射用水的标准。
4．综合法制备注射用水
介绍其中一种如下：

自来水→砂滤器→活性炭过滤器→细过滤器→电渗析装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器(80℃)注射用水

三.注射用油
1 注射用油的质量要求
注射用油常用的有麻油、茶油等,除应符合药典各该油项下的规定外，并应精制使符合下列规定。

(1)应无异臭、无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液,在10℃时应保持澄明。
(2)碘值为79～128；皂化值为185—200；酸值不大于0.56。
四、其他注射用溶剂
(1)乙醇
(2)甘油
(3)丙二醇
(4)聚乙二醇(PEG) 作注射溶剂的PEG，其平均分子量300～400
(5)苯甲酸苄酯
(6)二甲基乙酰胺(DMA) 
第三节 注射剂的附加剂
注射剂中除了主药外还可添加其他物质，这些物质称为附加剂：可归属于主药以外的辅料。

一、抗氧剂
(一)加抗氧剂
抗氧剂本身为还原剂

(二)加金属鳖合剂
常用的有EDTA的盐及枸橼酸、酒石酸、二羟乙基甘氨酸等。

(三)通人惰性气体 
目前使用的惰性气体有氮气和二氧化碳两种。

二、抑菌剂
凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量装的注射液，应加入适宜的抑菌剂。加抑菌剂的注射液，仍应采用适宜方法灭菌。供静脉或脊椎注射用的注射液,除另有规定外，均不得加入抑菌剂。常用的抑菌剂见表4—2

三、局部止痛剂
常用的止痛剂有苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因等。

四、pH调节剂
人体血液 pH值为7．4左右，一般注射液pH宜在3～10之间，对于大量静脉注射液要求pH 4—9之间，常用的pH调节剂有盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠

五、等渗调节剂
两种溶液渗透压相等称等渗溶液，医药学中的等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液，高于血浆渗透压的溶液称高渗溶液；反之，为低渗溶液；o.9％氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。注射液的渗透压最好与血浆渗透压相等。肌内注射，人体可耐受 0．45％～2．7％的氯化钠溶液，亦即相当于0．5～3个等渗浓度的溶液。静脉滴注的大剂量输液，应调为等渗或偏高渗。常用于调节渗透压的物质有葡萄糖、氯化钠、磷酸盐和枸橼酸盐等，其调节方法有：

(一)冰点降低数据法
血浆和泪液的冰点均为一0.52℃，因此，任何溶液只要将其冰点调整为一0．52℃即成等渗溶液。

(二)氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量系指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量。

第四节 灭菌法
灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法，细菌的芽胞具有较强的抗热力，不易杀死，因此，灭菌效果应以杀死芽胞为标准。在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，不但要求达到灭菌的目的，而且要保证药物的稳定，不影响药效。

一、F与F。值在灭菌中的应用

三、F(或Fo)值   

正确评价灭菌效果，需计算微生物的残存数或残存概率。

F值表示在变温条件下t分钟灭菌的效果，与在温度为To时灭菌F分钟的效果是相同的。即F0值可把变温条件下的灭菌时间转化成在T。时灭菌的等效的时间值。

通常取T。为12l℃，Z值为10℃肘的F值为F。值，F。值是由温度T和时间t两个物理量决定的，故称为物理F0。

式(4—11) 的 Fo值由微生物的D121值及微生物的初始数N。和残存数Nt所决定，称生物F。对于热压灭菌，应定期用生物Fo值去验证物理F0值，其生物指示剂为特别耐湿热的嗜热脂肪芽胞杆菌，它的Z＝10℃。   
药品湿热灭菌，一般要求F。≥8，即可达到微生物检出概率为10－6。

F0是任意温度湿热灭菌过程以Z＝10℃、理想灭菌温度(121℃)为参比标准的杀菌效率(以时间为单位)的量值，它包括了灭菌过程中升温、恒温、冷却三个阶段热能对微生物的总致死效果，应该定期用生物指示剂——嗜热脂肪芽胞杆菌去验证热压灭菌器的杀菌效率。

F0值常用于干热灭菌，其参比温度了T。为170℃，生物指示剂为枯草杆菌亚种芽胞。
二、物理灭菌法
(一)干热灭菌法
干热灭菌是利用高温使细菌的原生质凝固或变性，并使细菌的酶系统失活而杀灭细菌。

1．火焰灭菌法 
灼烧是最迅速、可靠、简便的灭菌方法。

2.干热空气灭菌
一般需140℃至少3小时或160～170℃少1小时。凡不能湿热灭菌的非水性物质或极粘稠的液体，如甘油、液状石蜡、油类及某些耐热的药物均可用本法灭菌。空安瓿灭菌可置密盖的金属盒中，在200℃或2000C以上的高温加热至少45分钟以上。

(二)湿热灭菌法
本法是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌法，具有可靠、操作简便、易于控制和经济等优点，但不适用于对湿热不稳定药物或制剂的灭菌。

1．影响湿热灭菌的因素
(1)微生物种类和数量制剂生产中应尽可能避免微生物污染，对于注射剂，灌封后应立即灭菌。初始菌数愈少，达到灭菌的时间愈短；初始菌数越多，增加了耐热个体出现的概率，需提高灭菌温度。
(2)介质的性质pH不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微生物的生长。
(3)药物的性质
(4)蒸汽的性质蒸汽的性质不同，灭菌的效力不同，蒸汽一般有以下情况存在：
①湿饱和蒸汽

②饱和蒸汽即蒸汽的温度与水的沸点相当，当蒸汽的压力达到平衡时，蒸汽中不含微细水滴。此种蒸汽含热量高、穿透力强、灭菌效力高。

③过热蒸汽

④不饱和蒸汽 

2．热压灭菌法
本法系在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。在115．5℃30分钟(表压6&6kPa)情况下，能杀死所有细菌繁殖体和芽胞。通常加热灭菌所需的温度及与温度相当的压力和时间如下：115℃，68．6kPa，30分钟；121．5℃，98.0kPa，20分钟；126.5℃，,137.2kPa， 15分钟。

热压灭菌器种类很多，常用的是卧式热压灭菌器，使用灭菌压力器的注意事项：① 必须采用饱和蒸汽，在灭菌前加入足的水，以防产生过热蒸汽；②必须将灭菌器内空气排尽；③压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应；④避免压力骤降，灭菌完毕立即将蒸汽关闭或停止加热，使温度和压力慢慢下降，然后稍开放放气活门，压力慢慢降至零后,先将柜门小开，再逐渐大开，决不可骤然使冷空气大量进入，尤其外界气温较低时更要注意，以免大输掖等由于压力骤降或遇冷，引起容器炸裂，液体喷出伤人；⑤灭菌时间必须从全部溶液温度真正升高到所要求的温度算起，对不易传热或体积大的物品，可适当延长灭菌时间,保证灭菌完全，⑥为保证完全灭菌，可采甩留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；

3．流通蒸汽灭菌法
此法是在常压下用的100℃流通蒸汽加热30～60分钟灭菌的

4.煮沸灭菌法
此法为将待灭菌物品放入水中煮沸

5.低温间歇灭菌法

(三)紫外线灭菌法
一般用于灭菌的紫外线波长是200～300nm，灭菌力最强的是254nm，空气受紫外线照射后，产生微量臭氧共同起杀菌作用。紫外线的灭菌只限于被照射物的表面，不能透入溶液或固体物质的深部，普通玻璃亦可吸收紫外线，因此，安瓿中药物不能用此法灭菌，紫外线对人体照射过久，能产生结合膜炎、红斑及皮肤灼伤等，因此，用紫外线灭菌时，一般在操作前开启1～2小时。

(四)过滤除菌法
此法是将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。本法需配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。

常用的滤器有：G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2um以下，膜滤器可选用孔径0.22um的滤膜

(五)辐射灭菌法
辐射灭菌是应用β射线、γ射线杀菌的方法；其特点是不升高产品的温度，穿透性强，特别适用于不耐热药物的灭菌可用；于固体、液体药物的灭菌，对已包装的产品也可以灭菌，γ射线通常由放射性同位素如60Co产生。

(六)微波灭菌、高速热风灭菌法
三、化学灭菌法
(一)气体灭菌法
制药工业上多用环氧乙烷气体灭菌，环氧乙烷适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧是一种广谱杀菌剂，此外亦可将丙二醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)置蒸发器中加热产生的蒸气，用于室内空气灭菌。

(二)化学杀菌剂
四、无菌操作法
无菌操作法，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。某些药品加热灭菌后，发生变质或降低含量者，可采用无菌操作法制备。此种无菌操作，不仅注射剂，而且对其他如滴眼剂、海绵剂等用于粘膜和创伤的制剂也均适用。无菌操作所用的一切用具、材料以及环境，均须应用前述灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。

(一)无菌操作室的灭菌
无菌操作室的空间灭菌；其它用具尽可能用湿热或干热灭菌处理。

(二)无菌操作
进入无菌室工作，要洗澡并更换已灭菌的工作服和清洁的鞋帽，不使头发内衣等露出来，以免造成污染的机会。安瓿要经150乙180℃2～3小时干热灭菌。橡皮塞要经间121℃1小时热压灭菌。有关器具、设备都要经过灭菌。小量无菌制剂的制备，已普遍采用层流洁净工作台进行无菌操作，方法简便而可靠，也可在无菌操作柜中进行。

(三)无菌检查法
中国药典规定的无菌检查法有试管法和薄膜过滤法

第五节 按GMP设计注射剂车间
注射剂车间的设计严格按GMP规定设计

一. 注射剂车间的设计要求
(一)位置选择
(二)房间布局
制备注射剂至少要备有下列各室,即射用水制备室、洗涤配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等。房间的布局要考虑生产艺的衔接，必须避免重复往返并防止原材料、半成品交叉污染与混杂，人物要分流。人的走应有更衣室和卫生设施，保证进入室内人员的清洁卫生；物的走向可设计机械传送线，也可人工传送，但室间应设计有传递橱，并应该有足够的缓冲间。注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间，一般定为l万级或100级。控制要求温度18℃～28℃，相对湿度50％～60％。洁净区要求温度18℃一24℃，，相对湿度45％～65％。

(三)内部结构
二、无菌操作室的空调系统
无菌操作室的空调系统可对进入室内的空气给予过滤、去湿、加热等处理，使之成为无尘、无菌、清洁新鲜的空气，且使室内保持适宜的温度和湿度。为提高洁净度可采用层流洁净空气技术。

三、空气的净化
空气中大量生物和非生物微粒，设法去除这些微粒使空气符合规定的过程称为空气净化…空气净化是保证生产环境洁净和无菌的主要手段洁净室的标准。

(一)洁净室的标准
净化空气中所残留的粒大小及数量是洁净度划分的依据。各项要求见表4-4。

(二)层流洁净空气技术
层流是指空气流线平行，具有一定的均匀的断面速度，气流水平的称水平层流，气流垂直向下的称垂直层流。

1．层流净化的优点
微粒流体连续稳定地向个方向运动，一切粒子保持在层流运动中子粒子不易相碰而聚结，沉降。

2．水平层流净室的构造与工作原理
3．垂直层流洁净室
4. 层流洁净工作台层流净化室和净化台我国均有定型产品’，其净化效果均可达到lOO级洁净度的要求。
5. 层流净化技术在注射剂生产中的应用
近年来在注射剂生产中,层流净化技术已广泛应用，按照国家卫生部GMP规定，100级洁净标准适用于生产无菌而又不能在最后容器中进行灭菌的药品的配液(指灌封前不需无菌滤过)及灌封；能在最后容器中灭菌的大体积(≥ 50m1)注射用药品的滤过、灌封；粉针剂的分装、压塞；无菌制剂、粉针剂原料药的精制烘干、分装。10000适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液(指灌封前需无菌滤过)，能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液及小体积(<50ml)注射用药品的配液、滤过、灌封；注射用药品原料药的精制、烘干、分装。

注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
近年来内已生产和使用易折曲颈安瓿

(二)安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影
1．安瓿玻璃的组成
玻璃的主要成分是SiO，硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃。

(四)安瓿的割颈与圆口
大生产时一般采用安瓿自动割圆机。

(五)安瓿的洗涤
质量较好的安瓿圆口后可灌注蒸馏水或去离子水，进行蒸煮处理，质量较差的安瓿须用o．5％醋酸或0．1％盐酸水溶液灌注，以100℃加热，30分钟，目的是使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，另一方面蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净。

安瓿常用的洗涤方法有甩水洗涤泼和气水加压喷射洗涤法两种。

(六)安瓿的干燥与灭菌
洗净的安瓿倒置或平放在盒内，加盖，放入烘箱中120—140℃干燥，至烘干为度。盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180℃干热灭菌1．5小时。

大量生产多采用隧道式红外线烘箱(图4—17(a))。

(一)原辅料的要求
配制注射剂的原辅料，必须符合中国药典1995年版或地方标准或经卫生部门批准的厂订标准的质量要求规格。附加剂和活性炭等亦应用“注射用”规格。

配制用具的选择与处理

大量生产可选用夹层配液锅并装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。

(四)配制方法

质量好的原料可采用稀配法，质量较差的原料，采用浓配法，难溶性药物宜先溶；如有易氧化药物需加抗氧剂时，应先加抗氧剂，后加药物。一般小剂量注射剂尽可能不使用活性炭处理，以防止有效成分被吸附。对于澄明度不佳而必须使用时，最好选用一级针用炭，用量为配液量的0.02%

药液配好后，半成品需经质量检查，合格后方可灌封。

配制油性注射液，其器具必须充分干燥，．注射用油可先用150℃～160℃干热灭菌1～～ 2小时，冷却后进行配制。

三、注射液的过滤
(一)过滤的机理及影响因素
过滤机理

过滤机理有两种，一种是过筛作用，即大于滤器孔隙的微粒全部被截留在过滤介质的表面；另一种情况是颗粒截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。例如砂滤棒最大孔径为2．5μm，但能除去直径1μm 的细菌。在操作过程中，颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成所谓“架桥现象” 初滤液常常不合要求，滤过开始时，要将滤液回流至配液缸，这种操作叫回滤。随着过滤的进行，固体物质沉积在滤材的表面，通过架桥现象形成滤层，此时药液就易于滤净。在注射剂生产中，我们往往用活性炭作滤层，提高注射液的澄明度，也是同样道理．

(二)影响过滤的因素
为了提高过滤速度，可以加压或减压滤过以提高压力差，升高药液温度(如右旋糖酐注射液需75～85℃)，可降低粘度；先进行预滤，以减少滤饼的厚度；设法使颗粒变粗以减少滤饼的比阻力等办法来达到加速过滤的目的。

(二)滤器的种类与选择
1. 垂熔玻璃滤器
根据滤板孔径大小分为1～6号或G1～G6号，水溶液针剂过滤可以采用3号或4号，油性针剂可以采用2号，无菌过滤可以采用 6号。

2．砂滤棒
一般按滤速分三种规格：快速(粗号)600～1000ml／min、中速(中号)300～600ml／min、慢速(细号)100—300ml／min。

3．板框压滤器
适于大生产使用。

4微孔滤膜
微孔摅膜是一种高分子薄膜滤过材料，在薄膜上分布有很多微孔，孔径以0．025μm到 14μm，分成多种规格，微孔滤膜的种类有醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯滤膜、聚酰胺硝化纤维素滤膜、聚酰胺滤膜、聚四氟乙烯滤膜等多种。

微孔滤膜的应用注射剂生产中，一般注射液的过滤，常用0．65 ～0.8μm孔径的滤膜,澄明度可大大提高，但还不能达到除菌的要求，滤过后还需灭菌。但应指出，由于滤留的粒子聚集在微孔滤膜的表面，容易阻塞滤膜，故一般应先将滤液用常用滤器如砂滤棒、垂熔玻璃滤器或板框压滤器或在滤膜前加一预滤膜等滤后方能使用滤膜过滤。

除菌过滤也是微孔滤膜应用的一个重要方面，常用0.22μm (或0.45μm)．滤膜。辅酶 A、胰岛素等品种均可用滤膜作无菌过滤。 

(三)过滤装置
注射剂的过滤装置有高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。

四、注射液的灌封
滤过的药液经检查合格后立即灌装和封口，以减少污染。灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必须较标示量稍多些，以保证用药剂量。中国药典1995年版规定的增加装量见表4—7。在进行灌装生产前与生产之中必须定时抽查装量是否合乎规定。

安瓿封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工灌封和机械灌封两种。