以下内容来自《中国兽药杂志》2005 年6 月39 卷6 期
作者: 毕昊容
随着新《兽药管理条例》、《兽药生产质量管理规范》、《兽药生产质量管理规范检查验收办法》的发布和实施,兽药GMP认证已成为当前我国兽药行业的头等大事。因为2005年12月31日是我国现有兽药生产企业通过GMP认证的最后期限,加上新兽药审批、兽药生产许可证换发等限制性、倾斜性政策的执行,能否通过兽药GMP认证已密切关系到国内兽药生产企业的生存和发展。因此,当前我国兽药GMP建设已逐步进入高峰期。但通过对数十家兽药生产企业GMP的考察验收,发现企业在实施GMP过程中存在着诸多问题,很多是共性问题,笔者现在这里作一粗浅的汇总和总结,文章内容仅代表个人观点,供大家参考和讨论,目的是使兽药生产企业减少在实施GMP建设中的返工和不必要的损失,同时进一步明确兽药生产管理、质量管理的基本要求,并做好GMP检查验收的各项准备工作。
1 硬件的主要问题
1.1 厂区选址及布局 有些企业为节省资金,在老厂区内进行改造,但厂区周围环境较差,旧房改造也比较费事,实际花费并不比新建厂少;而且利用旧厂房改造,受原有厂房面积及框架的限制,很难进行合理的工艺布局。所以有条件的话,还是选择开发区或工业园区进行GMP建设比较好。既便于总体规划,又可以避免利用旧厂房改造而带来的种种不合理问题。
在厂区内布局方面,有些企业厂房之间距离过窄,特别是消毒剂车间建得离其他车间太近,不可避免地会对其他车间造成污染。还有的企业办公、质检、车间、仓库和生活区交替设置,未合理地把办公、生活区与生产区域分开,也不便于管理。
1.2 工艺布局 虽然各企业对车间工艺布局都很重视,但在实际检查验收中发现存在的问题仍然很多。
1.2.1 走向及传递 走向不合理及传递方式不合理,此类问题比较普遍。比如:粉针车间,无菌药物只通过一道传递窗直接由普通区传递进入万级区;粉针分装车间至压盖间传输设备的安装是连通的,传输带从万级、十万级甚至是一般生产区来回运转,且对传递窗口未采取措施,从而给生产带来污染。
有的水针车间,灭菌前、灭菌后未用固定隔断分开,不能排除灭菌前后产品的混淆可能,给水针的生产带来安全隐患。
其它经常出现的问题是未按生产工艺要求设置生产工序,出现物流倒流现象。
1.2.2 开门方向 比如说粉/散剂混合间、粉碎过筛间、内包间、片剂压片间等应保持相对负压,门的开启方向应向外;粉针无菌分装间相对万级洁净走廊应为负压,门的开启方向也应向外。
1.2.3 洗衣理衣 有的企业水针在十万级区设置洗衣理衣间,在万级区没有设洗衣理衣间,但也未在十万级区设万级层流罩理衣;有的企业只有普通洗衣机,但无干衣设施。
1.2.4 通风条件 比如消毒剂车间,应重点注意要有良好的通风条件。有的企业没有安装强排风设备,也未安装纱门纱窗,通风条件太差,给车间安全生产和工人的身体健康带来较大的安全隐患。
1.2.5 更衣室设置 不少企业对更衣程序不够重视,更衣室面积普遍偏小,有的还缺少功能间,或缺少必要的洗手、干手、消毒、不锈钢存衣桶(洁净车间)等设施。
1.3 设备
1.3.1 生产设备选型 设备容量应与生产规模相适应。有的企业粉剂、散剂车间混合机容量只有100kg甚至更小,明显难以满足批量生产需求及GMP管理要求。
固体消毒剂混合、分装设备,不宜选用内芯为不锈钢材质的,可考虑选用塘瓷内芯或其它材质的。
1.3.2 仪器设备检定 大部分计量仪器设备都能送计量管理部门检定,但有些小仪器设备容易忽略,如生产车间内烘箱温度计、压力表、磅秤等未检定,检验设备中的天平的砝码、培养箱等未检定。有的车间还发现生产或检验用仪器、仪表上贴有过期的合格标志。
1.3.3 仪器设备的维护保养 相当一部分企业忽略了对空气净化系统的清洁、维护和保养工作,也未作相应维护保养记录。
生产设备也应定期做好维护保养。如原料合成车间、消毒剂车间,设备到处生锈,甚至连磅秤都锈迹斑斑,怎么能保证生产出合格的产品呢。
1.3.4 除尘装置 以粉剂、散剂车间为例,有的企业利用回风管道除尘,或除尘口紧邻空调送风口,或根本未设除尘装置,除尘效果达不到要求。粉剂、散剂车间应在粉碎、过筛、混合、内包工段增设除尘装置,以保证良好的除尘效果。再有,车间的称量室一般均应设置局部除尘设备。
1.3.5 管道标识 除了配液、灌装等主要设备上应标明内容物流向、名称外,空调、制水、气体等其它设备管道也都应标明内容物流向、名称。
1.3.6 烘箱的排汽口设置 如粉剂车间的烘箱,有的根本未设排汽口,有的排汽口就直接通在烘干间内。烘箱的排汽口应通过管道通至车间外,在出风口应有止回阀等防空气回流装置,在回风口应有空气过滤装置。
1.3.7 气瓶的安置 不管是生产用还是实验室用的气瓶,都应有防倾倒设施,一是防止倒下来砸着人、设备、设施,更重要的防止气瓶受撞击后爆炸,带来重大的安全隐患。
1.3.8 水针灯检装置的照度 普遍使用自制的灯检棚,光照强度不能调节,照度未检测或根本不会检测,灯检效果可想而知。
1.4 施工安装
1.4.1 器具、洁具清洗池 一是尺寸普遍偏小,大多使用家用清洗池;二是安装位置偏高,不方便器具、洁具洗涤操作;三是功能间面积小,器具、洁具清洗前后无法分开存放。
1.4.2 下水道和地漏 洁净室内下水道和地漏的安装常常不符合要求。多数企业下水管直接用一根软管接到下水管道上;有的粉针车间甚至还使用普通地漏;有的车间地漏未清洁又未加盖;还有就是地漏设置太少,不便于设备清洗。
1.5 化验室
1.5.1 洁净室设置 有些企业未考虑设置菌种接种室、微生物检测室;有的无菌室与菌种传代室间未设置缓冲。
1.5.2 缺少必要的检验设施设备 如熔点仪、紫外线检出仪、铂金坩埚、氟检测装置等,因不常用或价格较贵等因素,很多企业都缺少上述设备。
还有,有些企业认为目前现有产品检验用不着高效
液相色谱仪,所以未配备。在现场检查验收中才发现,不少原料的检测中要用到高效
液相色谱仪。
再者,有些企业未配置十万分之一天平,如果精密称取重量在10mg~100mg范围内的样品(如对照品)时,就达不到精度要求了。
1.5.3 红外检测、动物实验 大多数企业因经济实力不够或自身条件限制,自己不能开展这两项检测。农业部针对当前国情,允许制剂企业的红外检测和实验动物检测可以委托相关有资质的单位。但应有委托协议、受委托单位的资质证明,涉及委托检验的应在检验报告中注明,红外委托检验还应附有红外图谱。
1.5.4 环境设施 天平、精密仪器等需配备相应的稳压电源,并安装空调及除湿设备,应连续控制温湿度并做好记录。
有的企业天平台用木柜做,不具备防震功能。天平台面应稳定,可考虑使用水泥台面或铺设大理石台面,并作减震处理。
1.5.5 留样室 有的企业只设有常温留样室,未设阴凉留样室;有的企业正相反,只有阴凉留样室而无常温留样室。究其原因,还是未把GMP相关要求理解透彻。实验室的留样应与仓贮、销售环境一致,以便于准确考察样品的贮存条件及贮存期。
1.6 仓库
1.6.1 布局 普遍问题一是面积太小,不能满足正常生产的需要;二是布局不合理,如未设液体库、危险品库、不合格品库、退货库、阴凉库等。
此外,中药材仓库应重点考虑加强除湿设施,以保证中药材在贮存过程中不会受潮、霉变。
1.6.2 区域设置 有些企业建有大的综合仓库,但未把原料、成品、包材等划分区域并注明标识;有些企业在地上画线划分待检区、合格区,物料入库后放在待检区,检验合格后再移至合格区。这样做当然可以,但也增加了物料搬运的工作量,建议采用三色围栏标识的方法即可简单地解决这个问题。
1.6.3 通风 兽药GMP明确规定“仓贮区应保持清洁和干燥;其照明和通风设施应符合要求”。但普遍存在的问题一是仓库照明强度不够,二是通风设施太差或根本未设通风设施;三是外包装不防潮的物品,直接置放地面,缺少垫板。
1.6.4 防鼠、防虫设施 仓库应有挡鼠板、灭蚊灯等防止鼠、昆虫进入的设施。有的企业未设置挡鼠板,或挡鼠板高度太低,根本挡不住老鼠;有的缺少灭蚊灯。
1.6.5 易燃、易爆、危险品的储存、保管 除应设专库保存外,应按规定使用防爆设施,如防爆灯、防爆开关;必要时应考虑通风设施;危险品库还应考虑防盗设施并有明显标识等。