主题：【分享】新型二萜类天然产物靶向塑造肠道免疫系统缓解结肠炎

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发表于：2024/09/09 16:48:51 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

近年来，肠道菌群的失调已经被证实与炎症性肠病（IBD）有关，具体表现为有益共生菌群的丧失、病原菌的增多以及微生物生态系统生物多样性的降低。肠道微生物可以产生多种代谢物（尤其是SCFA），这些代谢物可以塑造肠免疫系统、影响肠道屏障的完整性。因此，肠道菌群成为预防和治疗IBD的有效靶点和策略。虽然粪便微生物群移植和益生菌补充是目前公认的IBD治疗方法，但利用安全有效天然产物或小分子药物对肠道菌群进行调节的报道较少。

南开大学陈悦教授、张泉教授和李静副教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表题为“5S-Heudelotinone alleviates experimental colitis by shaping the immune system and enhancing the intestinal barrier in a gut microbiota-dependent manner”的文章，报道了新型降二萜类天然产物5S-heudelotinone的合成，并揭示了其以肠道微生物群依赖的方式塑造免疫系统并增强肠道屏障，从而缓解实验性结肠炎。

5S Heudelotinone可减少小鼠CAC的发展

IBD是CAC发生和发展的独立危险因素。为了验证5S heudelotinone（2）是否影响CAC的发展，作者将原癌基因AOM与3个2%DSS循环相结合，化学触发CAC；然后，按照AOM/DSS方案，每天给小鼠服用5S-heudelotinone（2）（图8A）。首先，作者评估了小鼠的体重，以评估疾病的发展。结果显示，在第一轮DSS给药中，三个模型组的小鼠均表现出体重减轻。从第4天开始，AOM（仅AOM/DSS治疗）组小鼠的体重显著下降，并在恢复正常饮水后的第二天达到最低值。与AOM组相比，两个5S heudelotinone（2）治疗组的小鼠体重开始下降，直到第6天，腹泻和便血明显改善。经过两周的恢复，三组小鼠的症状和体征稳步恢复。在剩下的两轮DSS治疗中，结肠炎引起的发病率与第一轮相似，尽管症状有很大不同：AOM组的小鼠在第二轮DSS治疗中表现出轻微的症状，但由于结肠炎和肿瘤发生发展的不同阶段，在第三轮出现了严重的体重减轻和便血（图8B）。与对DSS诱导的结肠炎的影响一致，5S-heudelotinone（2）治疗也增加了结肠和肠的长度（图8C和图S18A、S18B）。此外，在第12周结束时，AOM组中100%的小鼠在整个结肠中，特别是在中远端出现肿瘤（图8D）然而，低剂量组和高剂量组分别只有62.5%和32.5%的小鼠出现肿瘤形成（图8E）。此外，与单独使用AOM相比，5S heudelotinone（2）治疗显著减少了每只小鼠的肿瘤数量，并减小了肿瘤的平均大小（图8F）。AOM组小鼠的肿瘤大小（直径≥3mm）通常大于5S heudelotinone（2）治疗组小鼠（直径1-2mm）。此外，AOM组的小鼠小肠肿瘤负荷较高，每只小鼠有7.1个腺瘤，而低剂量和高剂量5S heudelotinone组的小鼠平均每只小鼠分别有4.2个和4.1个腺瘤（图S18C）。

作者还测量了不同组别小鼠脾脏的重量。结果显示，当小鼠接受5S heudelotinone（2）治疗时，高剂量组小鼠的脾脏重量恢复到对照组观察到的水平（图S18D和S18E）。最后，对结肠组织并进行H&E和Ki67染色。组织学检查表明，AOM组小鼠的结肠组织结构紊乱，表现为隐窝结构和杯状细胞紊乱、肌肉层增厚和纤维化、腺体结构扭曲、细胞核增大和染色较暗、结肠中远端大腺瘤和大量炎性细胞浸润。相比之下，在5S heudelotinone（2）治疗组中，结肠组织黏膜相对完整，隐窝结构和杯状细胞仅受到轻微破坏，炎性细胞的浸润减少。此外，增生减少，主要位于肠远端，肿瘤恶性程度明显低于AOM组（图8G）。此外，Ki67染色显示，5S heudelotinone（2）治疗显著降低了Ki67阳性细胞的数量，表明恶性增殖细胞的数量和肿瘤的恶性程度都有所降低（图8H）。这些结果表明，5S heudelotinone（2）能有效减少小鼠CAC的发展。

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