主题：【分享】单分子方法研究抗癌药物顺铂与DNA的作用取得新进展

顺铂(cisplatin)是临床上广泛应用的一种抗癌药物，对多种恶性肿瘤（如膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等）有治疗作用。它含有一个铂原子、两个氯原子和两个氨分子，是一种无机络合物，结构非常简单。但它的抗癌作用机制还没有被完全研究清楚。通常认为顺铂是通过与癌细胞中的DNA结合，形成链内、链间连结，影响DNA的功能，干扰DNA复制、转录等，从而消灭肿瘤。
    我们利用原子力显微镜(AFM)和磁镊研究了抗癌药物顺铂对单个DNA分子结构的影响。发现在低浓度顺铂作用下，DNA变得比自然状态下更为柔软，DNA的驻留长度(persistence length)从大约52纳米急剧减小为大约15纳米。在高浓度顺铂情况下，我们发现了DNA的成环和凝聚现象。根据实验结果，我们提出顺铂导致的DNA凝聚现象是分层次进行的：第一步，顺铂双臂加合物(di-adduct)导致DNA局部弯折形变；第二步，通过较远的交联形成DNA微环（大小约20纳米）；第三步，通过更远的交联形成大的DNA聚集体；最后，DNA分子凝聚成紧密的小球团。从第二步开始，顺铂单臂加合物(mono-adduct)起重要作用。（见下图）。基于AFM成像和单分子拉伸两方面的实验结果，我们提出一个顺铂导致的DNA变软(softening)-成环(looping)-缩短(shortening)-凝聚(condensing)模型（简写为SLSC模型）来解释观察到的DNA凝聚过程。我们认为通过远程交联使DNA形成小环结构是铂类抗癌药物作用的重要特征。我们揭示的药物导致的单分子DNA成环及凝聚现象也许是顺铂抗癌的一个关键要素。该研究工作是中科院物理所软物质物理实验室完成的，部分结果已发表于近期的《核酸研究》（Nucleic Acids Research 37(2009)1400-1410），作者为侯锡苗、张兴华、魏孔吉、季超、窦硕星、王渭池、李明、王鹏业*（*通讯作者: pywang@aphy.iphy.ac.cn）。该项研究得到了国家自然科学基金、中科院创新工程和国家重点基础研究发展计划的资助。