主题：【资料】关于化学药品有效期确立的几点考虑

三、必要时进行特定的极端试验考察药物稳定性
      我国指导原则中，指出对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。并推荐了具体方法[1]。这项试验对于应用于低温或寒冷气候部分制剂非常必要，如难溶性主药制成的注射液、软膏剂、乳剂、栓剂、脂质体等，上述药物在这些地区销售或使用时，应进行低温冻融试验，以确保产品有效期内稳定。
      在ICH Q1F中，对于在气候带III和IV上市的药物，对超过推荐的储藏条件以外的特殊运输和气候条件，应进行高温或极端湿度试验。如可对一批制剂在50℃下进行3个月试验以涵盖最热和最干的情况，在25℃，80%RH下进行3个月试验，以涵盖极端高湿的情况[5]。
      可见，需要根据药物在特殊条件下的特殊情况，设计某些特定的极端条件组合试验，来考察特殊条件下的稳定性，确保极端情况发生时药物仍然稳定。
      四、采用科学的统计分析方法建立有效期
      由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。基于此，国内外指导原则均建议采用统计分析的方法得到有效期。
      我国指导原则也规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析[1]。但该指导原则没有给出具体的统计分析方法，也缺少深入的分析，因此缺少可操作性。国内药企在确定有效期时，较少采用统计分析的方法确定有效期，多根据试验数据直观得到有效期，评判的主要依据是长期试验各考察项目在一定时间符合要求。由于缺乏对数据的科学统计分析，同时忽略了药物初始含量或杂质水平的变异程度对有效期可靠程度的影响，导致最终所建立的有效期缺乏高可信度。
      ICH Q1A（R2）和WHO对此规定得略为具体[2-3]。在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论[4]。
      国内在建立有效期时对试验数据的分析过于简单和粗略，应借鉴国外指导原则基础上，尽可能采取科学统计分析的方法得到可信度高的有效期。
      五、必要时缩短有效期，预留足够的有效期内合格边界
      通过以上分析，可以看出，我国研发企业在建立有效期时与国外指导原则还有很大的差距，同时，为了增加产品在有效期内符合要求的保证系数，在确定有效期时预留出足够的时间边界也是一个考虑的方法，这在ICH Q1F 2.3中得到了明确[5],它指出：如果不能证明放置在30℃±2℃，65%RH±5%RH条件下的药物或制剂，在其设置的有效期或再试验期内符合规定，应考虑缩短有效期或再试验期。
      我们也可以借鉴这一作法，例如：如果长期试验进行了30个月，各项指标仍符合规定，但考虑到未评估药物初始含量或杂质水平的批间变异程度对有效期的影响，因此可适度缩减有效期至24个月，这样做的目的是确保药物在有效期内的质量，这对于某些稳定性差的药物或剂型（如注射液等）显得更有意义。

      总之，在确定药物有效期时必须考虑到上述多种因素，根据需要增加高温高湿等特殊气候区域的稳定性试验、以及一些特定的极端试验考察药物稳定性，同时更多地采取统计分析的方法，必要时也应采取缩短有效期的方法充分保证药物质量合格边界，只有这样，才能建立合理的有效期，保证药物在有效期内的质量符合规定。上述稳定性试验相应的信息和所获得的结论应及时注明于药物说明书和标签中，以指导公众安全用药。

参考文献：
[1] 国家药品食品监督管理局.化学药物稳定性研究技术指导原则(2005年).
[2] 世界卫生组织.Guidelines for Stability of Pharmaceutical Products Containing Well Established Drug Substances in Conventional Dosage Forms: Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Products(Draft)（2007年）.
[3]ICH Q1A（R2）:Stability Testing of New Drug Substances and Products（2003年）.
[4]ICH Q1E:Evaluation for Stability Data. （2003年）.
[5]ICH Q1F:Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones Ⅲ and Ⅳ. （2003年）.

影响药品有效期的因素很多，分析的很详细，值得参考！！！

有效期确定时，自己的各种稳定性试验方案、数据应该齐全

有效期的确定的确很复杂，需要好好学习，楼主总结的很详细，真是不容易

有效期一般情况就按照原则作就可以了再结合相关老师指导的做是没有错的。
不然发补您发疯啊！呵呵。。。

感谢楼主分享，学习中

有效期确定时，自己的各种稳定性(包括长期和加速)试验方案、数据应该齐全