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主题：【讨论】征求中药注射剂安全性再评价相关技术评价指导原则意见

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发表于：2010/04/02 17:49:59 楼主 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
转自国家食品药品监督管理局网站。
关于
的函
食药监安函[2010]20号
2010年03月29日 发布
 
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　为进一步做好中药注射剂安全性再评价工作，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价非临床研究技术
原则》、《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则》、《企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则》、《中药注射剂风险管理计划指导意见》，现征求你们意见。请组织本辖区药品研究、生产、使用单位进行讨论，提出修改意见，及时反馈我司。药品生产企业、研究单位、医疗机构等也可直接提出修改意见。

　　各省反馈意见的电子版及社会各界的意见，请发送到zhy@cdr.gov.cn邮箱中。

　　征求意见时间截至2010年5月31日。

　　附件：1．《中药注射剂安全性再评价非临床研究技术原则》
　　　　　2．《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》
　　　　　3．《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》
　　　　　4．《中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则》
　　　　　5．《企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则》
　　　　　6．《中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则》
　　　　　7．《中药注射剂风险管理计划指导意见》

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局药品安全监管司
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○一○年三月二十九日

土豆注：文件也可以下载附件后观看，欢迎大家从自己的角度提出对修改意见稿的看法哦。
 
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附件1

中药注射剂安全性再评价非临床研究技术原则

（征求意见稿）



根据《关于开展中药注射剂安全性再评价中作的通知》要求及《中药注射剂生再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。

非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。

本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。

一、一般原则



中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过认证的GLP实验室进行。根据国家食品药品监督管理局安全监管司2006年11月20日发布的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》的要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP研究规范。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而针对性开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP规范。

实验设计应符合随机、对照和重复的原则。

二、基本内容

根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性的进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。

（一）受试物

受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。

对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其中各不同成分制成的样品、或相关的标准品等。

（二）试验设计

对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应研究不良（事件）反应发生的原因，进行有针对性的非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：进行针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，应寻找引起致敏或毒性反应的成分、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。

对于没有规范的非临床安全性研究数据支持，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的中药注射剂，应进行系统的非临床安全性研究，以获得全面的安全性信息。

中药注射剂各试验的具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则，如《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》、《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》《中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则》、《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则》、《药物遗传毒性研究技术指导原则》《药物生殖毒性研究技术指导原则》等。

长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。

制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。

如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。

在试验设计时，应特别关注中药注射剂给药途径的特殊性，与普通制剂可能有所不同，应在全面了解药物理化性质、有效性和安全性信息、药味毒性等的基础上，进行针对性设计。在试验观察时，应全面、仔细观察，对任何毒性反应或不良事件均应全面记录、报告，认真分析任何可疑线索，从中发现与用药存在因果关系的毒性反应或不良反应，客观认识受试物的安全性。

中药注射剂安全性评价研究存在很多的困难，尤其是免疫毒性方面，虽然要求进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，但仍不能全面和准确地反映和预测临床上中药注射剂的过敏反应的发生。因此，在非临床安全性评价中，鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据，以作为评价的基础。

由于中药成分复杂，药代动力学/毒代动力学研究尚未广泛开展，但其对揭示药物的毒性具有重要的意义，尤其是毒代动力学对于发现毒性反应的靶器官、毒性剂量－反应关系具有重要意义，因此鼓励中药注射剂开展药代/毒代研究。

（三）结果分析和评价

中药注射剂非临床安全性研究结果可以为临床安全用药提供大量的信息。在进行结果分析和评价时，应对试验设计、试验方法、试验结果、试验结论的合理性进行评估，并应结合受试物的理化性质、药效学、药代动力学、其他毒理学研究、处方组成特点、方中药味毒性、临床应用背景等情况进行综合分析。

研究结果最终应落实到风险效益评估以及必要的防治措施制定上，并视情况体现在质量标准的制定中，同时为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。

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附件2

中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则

（征求意见稿）



根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。

一、临床有效性和安全性再评价范围

应在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内。不包括未批准的特殊人群：如儿童、孕妇或哺乳期妇女等，不包括用法用量、疗程等的改变。如有变更，需按《药品注册管理办法》补充申请相关要求进行申报。

二、临床研究使用的药品要求

所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工艺制法下的药品。

三、上市后中药注射剂临床安全性有效性再评价需符合伦理学的要求，需符合GCP的总体要求。

四、临床研究单位的资质要求

临床研究负责单位应为国家药物临床试验机构且其所对应的专业应获批准。以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参加单位应为二级甲等以上医院。以有效性为目的的临床研究，临床研究参加单位应为三级甲等医院。

五、安全性评价技术原则

1、临床安全性数据要求

所提供的临床安全性评价数据应为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究资料及上市后的安全性研究资料，通过临床安全性评价，明确所批准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；同时，还应提供根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究发现的安全性风险信号、上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床安全性研究发现的安全性风险信号等，有针对性的开展干预性的临床安全性研究数据。并根据临床安全性评价结果完善药品说明书安全性内容。

    临床安全性评价数据包括三部分：

（1）上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。

（2）上市后Ⅳ期临床研究安全性研究数据。

（3）根据所发现的安全性风险信号所进行的有针对性的干预性临床安全性研究数据。安全性风险信号包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。

未进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。

2、需对已上市中药注射剂安全性风险信号进行重点评价的内容

需依据上市前的临床研究所发现的不良反应及上市后发现的非预期的不良事件等进行重点研究与评价，包括如下内容：

（1）新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件。

（2）已发现的不良反应的严重程度明显增加或已发现的严重不良反应发生率明显增加。

（3）上市后发生了罕见的严重不良反应及一般不良反应。

（4）研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用相关装置之间相互作用等，并将研究结果纳入说明书相关事项中：

①研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等，完善说明书用法的内容。

②提供中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌，纳入说明书注意事项或相互作用项中。

（5）发现以前未认识到的危险人群。（如，有特定种族或遗传倾向或合并症的人群等）

（6）进行特殊人群的研究。

针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究，鼓励进行过敏试验方法的探索性研究。

根据临床适应症的特点及不良反应发生情况，必要时对有脏器损害人群、老年人群等进行临床安全性研究。

（7）药品监管部门发现的其他需要关注的问题。

3、安全性评价设计方法

上市后的临床安全性评价需根据中药注射剂临床应用提示的安全性风险信号，根据安全性研究目的设计相应的临床研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，并考虑到可操作性，保证临床安全性评价的质量。

4、需根据临床安全性有效性数据，进行受益/风险的评估，完善说明书相关内容，并还应提供风险控制计划。
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六、有效性评价技术原则

有效性评价的目的是通过临床研究验证已上市中药注射剂的临床有效性和必要性，明确临床价值，同时还应注意选择具有中医临床使用特色的有效性指标。

有效性研究应提供确证性临床研究数据，一般应采用随机盲法对照试验，病例数需符合统计学要求。如确实难以做到盲法，应有相应的措施以保证临床研究的质量控制。如在临床使用时需合并用药，可采用加载试验设计方法。

1、临床有效性数据要求

已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供，需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究。

2、临床有效性研究的内容

根据《要求》，有效性研究应根据临床研究目的进行，具体如下：

（1）单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究

尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床研究目的是单纯证明有效性。

（2）对已上市同类注射剂进行比较的临床研究

需以阳性药作为对照药进行临床研究，临床研究目的是证明该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色，临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。

3、有效性指标的选择

有效性指标的选择应根据功能主治/适应症的定位和现代医学研究进展选择公认的有效性指标，并制定相应的疗效评价标准。同时，还应关注能突出中医特色的指标。

4、对照药选择的原则

已上市阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证据。对照药的选择需依据临床有效性研究目的确定。

5、用法用量及疗程的确定

应根据功能主治/适应症的特点及临床实际应用情况进行相关研究，有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行。

（1）用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。

（2）用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情轻重程度等相关性的临床研究。如涉及到负荷量及维持量等内容也应进行相关临床研究。如用药剂量和/或用药次数是一个范围，需通过临床研究说明剂量大小和次数多少的依据。

（3）根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况，进行产生过敏原因的分析研究及过敏试验方法的探索性研究，以规避和降低临床使用的风险。

（4）确定合理的疗程。多个适应症的，可根据临床适应症的特点和临床治疗需要确定不同的疗程。在确定疗程时需注意应有非临床安全性研究数据支持，同时还应进行相应的临床研究。
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七、药品说明书

药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，并应有相关研究数据的支持，特别是临床研究数据，药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书相符。

1、功能主治/适应症

应有充分的临床研究数据支持。在不改变原批准的功能主治基本内容的基础上，需要根据所提供的临床有效性及安全性研究资料，规范功能主治/适应症的表述。特别需要注意根据临床试验结果明确疾病的分类、分型、分期、病情以及药物实际作用的临床定位等。使用的现代医学疾病的概念应该基本符合新的疾病分类的要求。如原有适应症所涵盖的疾病随着现代医学的进展而发生表述的改变，应进行规范表述但不应改变所批准适应症的范围和疾病人群等内涵。

2、用法用量

在不改变原批准的用法用量基本内容的基础上，应根据药物上市前和上市后的相关研究结果，提供药物详细的用法用量的表述，具体要求如下：

（1）用法项的内容：应该包括给药途径，如使用前需加入溶液稀释才能应用的，应详细描述配置过程，包含常用的稀释溶液的种类、配制方法、配制浓度、溶液用量等。如用药前需进行过敏试验的，应特别注明。

（2）用量项的内容：用量应考虑多方面的因素进行相应的研究，需考虑的问题如下：

①如果是静脉给药，用量项应该包括：静推的速度、静脉滴注的浓度、滴注的速度、一次用药剂量、一日的用药次数等。如需要明确一天内或几天内连续用药的，应说明每次用药需要间隔的时间。

②在用量表述中，应准确地列出给药的剂量、计量方法，并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。

用量单位须用重量或容量等计量单位表述。如：一次×× （或者××～××）（如g、mg、ml等国际计量单位），为了便于理解和掌握，必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格的计数，例如××支、瓶等。
　　如果在临床研究结果支持下，有些药品的剂量分为负荷量及维持量；或者用药时从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量；或者需要按一定的时间间隔用药者等，应详细说明。

③有脏器损害等特殊用药人群的，需根据临床研究的结果明确在特殊人群中用药所需的剂量调整。

④用药剂量和/或用药次数是一个范围的，需要根据临床研究结果明确剂量大小和次数多少。
    （3）疗程的内容：需根据适应症和临床研究结果明确疗程。

3、不良反应

根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良反应的内容。包括不良反应的发生的时机、条件和具体表现，包括严重程度、反应类型、发生率、发生频率（十分常见、常见、偶见、罕见）、与药物的关系（肯定、很可能、可能等）临床症状、转归等。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。

4、禁忌

说明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌，特别需要说明有过敏史以及过敏体质等方面的使用时禁忌情况，与临床常用的合并药物的配伍禁忌；根据药物的处方包括辅料组成，确定的需要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。

5、注意事项

根据药物上市前和上市后的相关信息，在“注意事项”中应该特别关注以下问题的说明：

（1）临床用药前需进行过敏试验的，应说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法、使用方法及过敏试验结果的判定方法等。

（2）临床用药需进行药品配制的，应说明药品配制后溶液的存放时间、条件等。

（3）使用注射剂需要遵循的基本原则，如使用前需对药品性状的观察、用药过程中的观察、以及发现异常立即停药等。

（4）与药物组方特点相关的特殊不良反应的救治措施、方法等。

（5）根据药物的处方包括辅料组成等因素，确定的需要慎用的人群。

（6）临床研究中已经发现的不良事件，但无法确定是否与药物有关的情况。

（7）根据风险控制计划，需要在注意事项中特殊说明的内容。
6、药物相互作用

应根据上市前和上市后临床研究结果，说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物配伍信息。

7、特殊人群用药

应根据上市前和上市后临床研究结果，说明特殊人群用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书中该项内容应表述为：

儿童：尚未有儿童使用本品的临床研究资料，现有的临床试验资料尚无法说明本品对儿童人群的有效性和安全性，也无儿童用药的安全有效的用法和使用剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药：尚未有孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对孕妇及哺乳期妇女用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。

老年患者用药：尚未有老年患者使用的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对老年患者用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。
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附件3

中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则

（征求意见稿）



根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的要求，为更好开展中药注射剂安全性再评价工作，制定本技术原则。

已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证不同批次产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成分的复杂性，需要具体问题具体分析，本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求，应根据品种的特点和具体情况进行有针对性的研究。

已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致，应在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数。相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。

一、原料

1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。应提供批准的原质量标准，如有改变需提供相关批准证明文件。

2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。应列表说明原料药的生产厂、批准文号、执行标准及药材执行标准等。新建立的原料质量标准应能体现原料的特点及与制剂质量的关联，需提供相关方法学研究资料及自检报告。

3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。

（1）基原  应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位等。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。

（2）产地  应提供产地确定的相关资料。建立相对稳定的药材基地，并对药材生产全过程进行质量控制，需提供药材规范化种植的质量管理制度、措施及相关研究资料。如确需使用多个产地药材的，应固定不同产地药材之间的投料比例，或提供充分的研究资料，并采取适当的措施保证投料用药材质量的稳定。

（3）采收期  应固定药材采收期，如采收期与传统采收期不符，应提供相关研究资料。

（4）产地加工  应明确采收加工的方法及条件。

（5）贮存条件及时限  应提供药材包装材料的质量标准，明确药材贮存条件和时限，必要时提供相关研究资料。

（6）炮制  处方中饮片如确需由其他单位加工，应提供生产企业资质证明文件，明确所用炮制方法的依据，固定具体炮制条件，明确炮制用辅料的质量标准，并采取必要措施保证饮片质量的稳定均一。药材来源及饮片质量应具有可追溯性。

（7）药材生产  药材生产应按规范化种植要求进行，并提供生产全过程质量控制的相关资料，包括管理制度、规定和记录等。如采用GAP基地的药材，需提供相关证明文件及合同等。

（8）其他  处方中含提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，生产条件应符合GMP要求；应提供提取物的质量标准、检验报告，以及生产企业资质证明文件、购货发票、供货协议等。实行批准文号管理的提取物还应提供相应的批准证明文件。应固定提取物生产的具体工艺参数及条件，明确保证提取物质量稳定均一的措施，提供相关研究资料。药材来源及提取物质量应具有可追溯性。

处方含药材以外原料的，应根据具体情况，参照药材的要求提供相关资料。

4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，并保证原料质量的稳定均一。需根据研究情况，将药材固定基原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中，必要时可增加如TLC斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等指标。
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二、辅料及直接接触药品的包装材料

1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准一致。包装材料应与批准的一致。

应列表说明辅料（包括pH调节剂等）的规格、型号、生产厂、批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准。

2.注射用辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的，应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施。

3.注射剂用辅料无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据。

应说明所用辅料的质量标准及规格，如采用非注射用规格的辅料，应采取措施使其符合注射用要求。配料时直接加入的辅料，其质量标准中一般应包含热原（细菌内毒素）、微生物检查、有关物质等检查项目。如需精制，应明确精制方法及条件，提供相关研究资料。

4.注射剂用直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家质量标准的要求。如采用非玻璃材质的包材，或稳定性试验显示注射剂中所含成分有改变的趋势，以及直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用的其他情形，需进行相容性研究。
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三、工艺

1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。

（1）中药注射剂生产企业应提供生产工艺与法定质量标准【制法】是否相违背的自查结论，如有不一致之处需一一列出。

（2）以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背：

①工艺路线的改变；如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌步骤等。

②工艺方法改变：如普通回流提取改为外循环动态提取；由水提醇沉改为大孔树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界提取等。

③关键工艺参数改变：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时间的改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌温度及时间的改变等。

④辅料改变：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。

⑤生产工艺与法定质量标准的【制法】相违背的其他情形。

2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。

（1）应提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路线、方法及工艺参数等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。应提供中间体的质量标准及质控要求，明确贮存条件及时限等。有效成分及有效部位新药需分别撰写原料药生产工艺、注射剂生产工艺。

应提供生产工艺中各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等）中使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等。

（2）质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内细化固定；如质量标准【制法】项未明确提取加水量的，可在实际生产的范围内，固定提取加水量。

在撰写具体品种的申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙述各单元操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。以下举例说明几个单元操作需明确的具体内容，供参考。

①前处理：应明确药材前处理的方法和条件。明确每个步骤的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时间、切片厚度；干燥方法、温度及时间；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。应明确前处理后原料的质量标准，明确处理后原料的贮存条件及时限等。

辅料及生产过程中所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和时限等。

②提取与浓缩：明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，以及提取液的贮存条件和时限等。

应明确浓缩的方法，浓缩温度及时间的范围，浓缩液贮存条件和时限等。

③醇沉：明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（测定温度），醇沉前浸膏的温度，搅拌方法和条件，醇沉需达到的乙醇浓度，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液贮存条件和时限等。

④配液与过滤：明确投料顺序和配液方法，明确过滤方法和条件等。如加活性炭处理的，需明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等。如采用超滤的，需明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件；明确药液的相对密度、药液温度、pH值；明确超滤液的贮存条件和时限；明确使用前滤材的处理方法和条件及使用后的处理方法和贮存条件等。说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。

⑤灌封与灭菌：明确灌装方式，灭菌方法和条件，包括灭菌设备、灭菌温度、灭菌时间等。

3.生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求。需要精制的，应详细说明精制方法和条件，并制订相应的标准。

生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准（包括滤材的关键技术参数，如材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等）等。

4.法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的，应规定用量范围，并进行相应研究和质量控制。

5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。

直接配液用原辅料应进行热原及微生物的污染状况研究，采取措施，减少微生物负荷，降低热原污染的风险。

6.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影响药品的有效成分。应明确相关方法和条件。

7.注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺研究及验证资料。
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中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则

（征求意见稿）



根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。

质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。

一、质量研究评价

注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。

应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成分分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。

1.质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。

2.注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。

3.应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。

二、质量标准研究评价

应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。

1.质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。

以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。

2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。

如采用分光光度法测定应注意方法专属性的考察。加强样品前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成分的干扰；对照品的选择一般应是样品中含有的成分，分子量应适中、含量较高，对照品与样品的最大吸收波长一致等。

3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。

4.性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。

5.应通过对注射剂内各药味的主要成分的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。

6.检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。

检查项目的设立应考虑注射剂安全、有效、质量可控的要求。

对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。

应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。

色泽：色差应不超过规定色号±1色号；pH值：同一品种的pH值差异范围应不超过2.0；应对降压物质、高分子物质、聚合物进行研究，并视研究结果及稳定性考察情况列入标准。

7.原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价，也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述，并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。

8.有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。多成份制成的注射剂结构明确成分的含量因品种而异；所测各类成分之和应尽可能大于总固体的80％”。

多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法（如HPLC和/或GC等定量方法）测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。

处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。各测定指标的含量范围根据10批样品的实际测定结果来确定，一般应在±20％以内。

多成制成的注射剂，含测指标的选择应为大类成份含测加单一成份含测，如：某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别建立总黄酮、总皂苷、总生物碱类的测定，还需分别对黄酮、皂苷、生物碱中的单一代表成份进行含量含测（HPLC或GC法等）。
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三、稳定性研究评价

应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。

1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。

应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。

2.给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。

3.建议对注射液进行冻融试验，确保低温条件下的稳定性。

4.建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，建议稳定性试验中应增加容器密封性的考察。

5.若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资料。

四、同品种的质量评价

同品种的质量评价，应按科学、合理的原则，以现有技术条件下公认能达到的较高水平为标准，结合药检机构评价性抽验结果进行评价，达不到标准的企业应停产整改，整改后仍不符合要求的企业撤销其批准文号。

如因已上市中药注射剂品种本身存在重大问题，同品种生产企业的质量均达不到要求的，则撤销其质量标准和批准证明文件。
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企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则

（征求意见稿）



为科学、规范地评价中药注射剂生产企业对品种的风险控制能力，依据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂企业制定风险管理计划指导意见》制定本原则。

一、  提供风险管理资料的基本要求

根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》和《中药注射剂企业制定风险管理计划指导意见》，中药注射剂企业应提供风险管理资料（资料12）。

企业提供的风险管理资料应足以说明相关风险管理工作的具体情况。能否有效控制风险是评价风险控制能力的总体原则。

二、风险管理资料评价重点

（一）评价企业开展风险管理的工作保障

1.企业应建立专门的组织机构从事药品上市后安全性监测与评

价工作，该机构应由从事药学专业、临床专业、统计学专业等人员组成，建立相关工作制度，规定工作职责。

2.企业应依据《药品不良反应报告和监测管理办法》等相关法规建立药品不良反应/事件报告收集、报告、分析、评价、不良事件调查、应急处理、启动上市后研究、风险最小化行动等标准操作处理程序。

3.企业应对从事此项工作的人员进行培训，使之具备开展药品不良反应监测与评价、数据汇总分析、应急处理、风险警示及控制等工作的能力。

4.企业应设立专门经费保证此项工作的顺利开展。

（二）评价企业对品种风险的管理能力

1.主动收集报告、可疑即报能力的评价

（1）企业应根据确定产品销售范围报告收集单位，安排专业人员定期询问用药后安全情况，主动收集安全性信息。

（2）当企业发现不良反应/事件后应收集资料，并按照有关法规要求进行上报。

（3）企业应建立数据库收集不良反应/事件信息数据。

（4）关注企业上报药品不良反应/事件报告及定期汇总报告的实际情况。

2.分析评价不良反应/事件能力的评价

（1）企业应定期对收集到的不良反应/事件数据信息进行关联性

评价，并进行汇总，进而开展综合分析。

（2）通过汇总分析，企业应总结出品种的风险特点及影响因素。

3.群体、死亡不良反应/事件等应急事件调查处理能力的评价

企业应在第一时间获知应急事件并报告，同时应具备暂控药品、调查流向、召回药品、检验药品、赴事发现场开展调查、评价事件的工作能力，还应根据应急事件程度不同，采取不同的处置措施。

4.启动上市后安全性研究能力的评价

（1）企业应制定具体的标准，针对产品出现的“新的”或“严重的”不良反应，已知不良反应出现数量、频率、人群改变，应急事件等安全性风险开展上市后安全性研究，探究风险因素，该研究可包括非临床试验、临床试验、大规模流行病学调查等。

（2）关注企业开展上市后安全性研究的实际情况。

5.开展品种风险梳理能力的评价

（1）企业应对品种非临床研究、临床研究及上市后监测的研究资料进行汇总，并开展综合分析，以梳理药品风险因素及特点。应关注新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的情况、严重程度、不良反应发生率等信息；还应说明已知风险、潜在风险，并明确需要进一步研究的风险以及是否存在高危人群。

（2）企业应说明在药品说明书的“药品不良反应”、“注意事项”、“禁忌”等项目需补充的信息。

6.风险最小化能力的评价

（1）企业应根据药品安全实际情况对药品标准、药品说明书及

包装进行修改，必要时根据有关规定限制药品的使用或对药品进行召回；还应制定开展上述措施的标准。

    （2）企业应对药品的风险进行宣传教育，及时告知医生及患者。要求医生根据说明书规定使用药品，权衡利弊后方可使用，告知用药单位在使用前制定有效的抢救预案；还应将风险警示信息传递至患者。

（3）企业应对具体的风险最小化措施的实施效果进行评估，考察是否达到目标。

（4）企业应将风险控制人员联系方式告知药品使用单位、营销单位及监管部门。

（5）关注企业已开展上述行动的实际效果。

（三）当对企业提交风险管理资料存有质疑或提供内容不足以支持风险控制评价时，可对企业提供资料中涉及的具体内容开展现场检查工作。
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2010/4/2 18:12:18 Last edit by 土老冒豆豆
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