原料药(仿制药)CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议
自从国家局于2011年6月下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准(试行)和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》(食药监办注[2011]98号),国内申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。经过审评,发现提交的信息汇总表中存在一些问题,现就信息汇总表中原料药制备工艺主要存在的问题进行阐述。
原料药工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分,主要内容为以下六方面:
2.3.S.2.1 生产商
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
2.3.S.2.3 物料控制
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
2.3.S.2.5 工艺验证和评价
2.3.S.2.6 生产工艺的开发
重点就以下方面存在的问题进行阐述:
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
这部分内容由以下三部分组成:
(1)工艺流程图/反应方程式
按照CTD汇总表的要求,可仅提供反应方程式,但是应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
(2)工艺描述
按照CTD汇总表的要求,应按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
存在的问题:工艺描述要么过细,要么过于简略,信息汇总表中的工艺描述应繁简适度,篇幅不要过长,要以最精炼的语言来说明,主要内容:投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起,先列反应方程式,再进行详细的工艺描述。
建议格式:
反应方程式:
工艺描述:
如,步骤1:在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯,再加入1kg的ZnCl2,50~60℃条件下搅拌反应2~3h;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕,反应液在90℃条件下浓缩,冷却析晶,得到约90kg中间体1,收率范围为***%~***%。经检验,中间体1质量符合其内控标准后,用于下步反应。
……
(3)生产设备存在的问题:按照CTD汇总表的要求,应提供主要和特殊设备的型号及技术参数,有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码,没有具体的内容,应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如下表所示:
编号 | 名称 | 规格/型号 | 技术参数 | 用途 |
A20001 /A20102 | 搪瓷反应釜 | 500 L | GG-17 | 合成 |
A20304 | 搪瓷精制釜 | 200 L | GG-17 | 精制 |
A20605 | 抽滤器 | 20 L | GG-17 | 抽滤 |
A15901 | 热风循环烘箱 | RXH-70型 | 常温~120度 | 干燥 |
… | … | … | … | … |
2.3.S.2.3 物料控制按照要求应提供:生产用起始物料和重要物料的质量控制信息(包括来源/生产商信息、质量标准等)。
存在的问题:起始物料的标准描述过于简单,依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表,将标准、供应商等列出,没有更进一步的信息。
建议对于工艺中使用的一般的试剂或原料,可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息,但是对终产品质量影响较大的起始原料,由于其质量对原料药的制备工艺有较大的影响,特别是起始原料结构较复杂,或合成路线较短时更会产生重要影响,对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分,因此,对于重要的起始原料,应将其来源(生产单位)、制备工艺(应明确主要中间体、所用的溶剂、催化剂等)、质量标准(必要的话应明确标准依据)另行单独列出,作为重点评价内容之一。
建议格式:
品名:XXX
来源:
供应商:
生产商:
工艺:列出反应式,明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。
质量标准:列出主要项目的方法,对重要项目(如:异构体、特殊杂质)应明确的限度依据。
2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制
按照要求应“列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围,并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持”。
目前存在的主要问题如下:
(1)关键步骤依据不充分
对一个化合物的制备来说,每一个工艺步骤都比较重要,但是对终产品质量影响最大的步骤应视为关键步骤,比如说,不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。在确定关键步骤时一般应结合反应机理和工艺研究的结果来确定和说明。
(2)关键工艺参数范围的确定缺少研究数据的支持
存在的问题:一些申报资料中的汇总表中只是将参数范围罗列出来,没有说明依据或者仅笼统的说明“对终产品的质量有影响”,由于关键工艺参数是对反应的进程或产品质量影响较大的工艺参数,因此,在说明关键工艺参数依据时应明确对该步反应有哪些影响,超出参数范围会影响反应的哪方面,必要时需列出相关数据,这也是对工艺进行系统、科学研究和开发的反映。
下表是一个工艺汇总表中确定关键工艺参数的例子:
关键工艺参数 | 参数范围 | 制定依据 |
滴加氢氧化钠溶液温度 | -7~8℃ | 由于在氢氧化钠存在下产品进一步降解生成杂质H,如果温度超过8℃,降解速度会加快,杂质升高。而温度过低(低于-7℃),反应速度会降低。在这样温度范围可以保证反应顺利进行,也可有效地降低杂质的生成。详见XX资料。 |
保温反应温度 | -7~8℃ | |
调节反应的pH | pH3~5 | pH过低会导致产降解杂质增加,小于3时降解约5%,pH超过5时产品不易析晶。详见XX资料。 |
析晶温度 | -20~-10℃ | 析晶温度对产品收率和质量影响较大。在此温度析晶收率可达到70~80%,且质量符合要求。温度高收率降低至约40%,温度过低会使杂质增加约10%。详见XX资料。 |
真空干燥温度 | 45~55℃ | 温度高于55℃会使产品降解,约降解3%以上,温度较低会直接影响产品的溶剂残留的去除,造成溶剂残留的不合格。详见XX资料。 |
上表中提供了关键工艺参数、参数范围及相应的研究数据,依据比较充分,较好地说明了关键工艺参数制定的依据。
通常,在药物的合成过程中,有不同的工艺步骤和较多的工艺参数,但在药品评价时更关注关键工艺步骤和关键工艺参数的情况,由于其对反应进程和产品的质量影响较大,是重点评价的内容,也是在工艺验证部分应重点关注的。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价存在的主要问题:在工艺汇总表中只是简单将工艺验证方案编号和工艺验证报告编号,没有实质内容。
工艺汇总表中除以上内容外,还应简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容,包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。
这些资料虽然会在申报资料中有较详细的描述,但是在汇总表中对以上内容进行概括和提炼,实质上也是工艺验证进行全面的总结和评价。
建议格式:
XX工艺验证方案编号:XX,版本号:XX;
XX工艺验证报告编号:XX,版本号:XX;
工艺验证的时间:2010年10月11日至11月5日。在X厂X车间,批号:2010001、002、003,批量:80-100kg/批。
关键步骤:
验证的关键参数:
结论:
2.3.S.2.6 生产工艺的开发按照CTD汇总表的要求,应简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自行设计),简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)。
目前存在的主要问题:没有体现从小试→中试→生产的开发过程,对一个药物的合成来说,从小试到生产随着批量的不断增加,反应条件、设备和关键的参数应该有一些变化,汇总表应体现出这个变化过程。
建议格式:
工艺路线的选择依据:
工艺开发过程中生产工艺的主要变化:
批量、设备、关键参数的变化情况
项目 | 小试 | 中试 | 生产验证 | |
批量 | 80-90g | 1.5-3.5kg | 18kg左右 | |
主要反应设备 | 2L玻璃反应瓶 | 30L-100L反应釜 | 500L反应釜 | |
… | … | … | ||
关键参数 | 滴加氢氧化钠溶液温度 |
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反应的pH |
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… | … | … | … |
CTD申报资料中杂质研究的几个问题
摘要:杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一,基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践,需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑,而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足,结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念,探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路,提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词:杂质研究与控制 杂质谱 CTD格式
杂质研究与控制是一项系统工程,需要以杂质谱分析为主线,安全性为核心,按照风险控制的策略,将杂质研究与CMC各项研究,乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑,而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维,不是一项孤立的分析工作。CTD(Common Technical Document)申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念,更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自2011年4月起,药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物,对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用,但就目前阶段的申报情况看,有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足,仅仅是形式上的CTD格式,尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节,而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如制剂的原辅料控制中,原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求(杂质等)为核心,必要时进行精制处理并制定内控标准;关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一;制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况;包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现,在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
问题与案例:有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性,对杂质控制措施仅强调了终点控制措施,尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路,具体表现在如下方面:
(1)制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束,以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由,未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势,对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求,并进行质量内控,因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应;
(2)在论述说明制剂相关特性时,未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况;
(3)关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况,缺失关键质量数据的支持。
2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现,但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性,不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言,杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法学验证(3.2.S.4.3)、杂质对比研究与杂质谱分析(3.2.S.4.5)、杂质情况分析总结(3.2.S.3.2)、样品检测与数据积累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模块中,但杂质研究又是一项系统工程,具有统一的整体性,因此,不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系,甚至遗漏相关研究内容,要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性,将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中;3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果;杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现;对仿制药而言,杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明,因此,与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
问题与案例:有些申报资料忽视了各项研究间的关联性,未能充分突出仿制药研发的特点,具体体现如下:
(1)对分析方法的来源没有足够明确的说明,在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失,只有方法学验证内容,缺失方法学筛选研究的相关信息;
(2)没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势,未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平;
(3)缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述,3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明,未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息,通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌(种类、含量、来源和结构等);有针对性地选择合适的杂质分析方法,以确保杂质的有效检出和确认;通过与原研产品杂质谱的对比研究,根据各相应杂质的一致性求证,或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响,评估各杂质的安全性风险和可接受水平;结合规模化生产时杂质谱的变化情况,确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式,以“质量源于设计”的观点,从杂质来源入手,从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发,评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况,辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段,考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出,并进行相应的方法学验证工作;相比之下,传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式,从杂质分析的结果出发,仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况,而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况,建立的分析方法能否全面检出这些杂质,故容易出现杂质漏检的情况,难以全面掌握产品的杂质谱。
问题与案例:杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX,但最初建立的分析方法未检出该杂质,但不能确定是产品中的确不存在该杂质,还是建立的分析方法不能有效检出该杂质,经定向制备该杂质,采用标准加入法有针对性的分析考查,采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质,尽管其含量极低,考虑到其较强的毒性情况,质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制,保证了其临床应用的安全性。因此,基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式,对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性,使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质,因此,其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案,进行有针对性的规范验证。
问题与案例:一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证,仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结,基本体现了方法学验证的针对性与全面性,建议参考。
项目 | 验证结果 |
专属性 | ①统适用性良好,峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。 ②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值,主峰峰纯度良好,破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离,分离度均大于1.5。 ③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等,均可有效检出,并良好分离。 |
线性和范围 | ①质A浓度在0.036μg/ml~1.204μg/ml范围内,线性关系良好(n=8);y=13703x-174.83;R2=0.9991。 ②杂质B浓度在0.089μg/ml~1.192μg/ml范围内,线性关系良好(n=7);y=10941x-517;R2=0.9995。 ③杂质C浓度在0.299μg/ml~4.784μg/ml范围内,线性关系良好(n=7);y=13257x-492.44;R2=0.9999。 ④主药浓度在0.3μg/ml~4.8μg/ml范围内,线性关系良好(n=6);y=15008x+565.48;R2=0.9999。 |
灵敏度 | 杂质A、B、C及主药最低检出限分别为0.012ng、0.030ng、0.12ng和0.12ng;定量限分别为0.036ng、0.090ng、0.36ng和0.36ng。 |
准确度 | 已知杂质加样回收率98.8%~101.1%;杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。 |
精密度 | ①统精密度良好:对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于1.0%。 ②重复性良好:杂质A、B、C,其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%。 ③中间精密度良好:人员A、B分别用仪器Ⅰ、Ⅱ所测得的12个样品中杂质A、B、C,最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%。 |
溶液稳定性 | 供试品溶液2-8℃条件下放置14个小时测得的主药、杂质A、B、C各主峰峰面积的相对标准偏差均小于5%,各峰保留时间的相对标准偏差均小于1.0%,供试液2-8℃条件下放置14个小时稳定。均无新增杂质出现。 |
耐用性 | 微调流速、柱温、检测波长,系统适用性溶液中杂质A与杂质B的分离度均大于1.0;使用不同品牌、长短、内径、填料粒径色谱柱,杂质A、B分离度均大于1.0,各杂质峰相对保留时间基本稳定。 |
相对响应因子验证 | 通过测定计算所得杂质A、B、C相对响应因子与USP质量标准中的相对响应因子基本一致。 |
关于《药审中心将试点开展药品注册申报资料电子递交工作》相关事宜说明 | |||
发布日期:20130527 | |||
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