主题：【分享】【金秋计划】肉桂醛靶向GRK2激活AMPK-PGC-1α 通路改善心力衰竭

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发表于：2024/09/10 14:21:51 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

肉桂醛（CIN）是一种苯丙醛天然产物，主要从肉桂树皮中提取，已被证明对心血管疾病有益。然而，CIN是否通过抑制GRK2/AMPK/PGC-1α通路改善心肌能量代谢以治疗HF仍不清楚。

AMPK/PGC-1α通路被认为是心肌脂肪酸代谢的关键途径。最近的研究表明通过抑制G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）可激活AMPK/PGC-1α通路，改善心肌脂肪酸代谢，已被确定为治疗心力衰竭（HF）的一种潜在方法。在体内和体外探索了CIN对脂肪酸代谢和HF的影响，并评估了CIN对GRK2/AMPK/PGC-1α通路的调控作用，检测了GRK2与CIN之间的直接结合能力，发现CIN直接靶向GRK2并促进Mdm2介导的GRK2泛素化降解，最终激活AMPK/PGC-1α通路以促进异丙肾上腺素（ISO）诱导的HF中的心肌脂肪酸代谢。

1、CIN改善HF大鼠心脏功能障碍

作者首先建立了ISO诱导的HF大鼠来评估CIN是否改变了心脏功能，发现ISO显著上调血清HF代表性生物标志物NTproBNP、CK-MB、cTn-I和AST水平，而CIN抑制了它们的异常上调。此外，CIN治疗恢复了受损的收缩性心脏功能。

2、CIN减轻HF大鼠的心脏纤维化和肥大

作者接着检测了CIN对HF大鼠心肌纤维化和肥大的影响，发现CIN有效抑制了心肌中FN和α-SMA等细胞外基质（ECM）的水平，下调了肥大性生物标志物ANF和β-MHC的蛋白表达，减弱了胶原的积累，逆转了心脏体积增大和心室腔缩小，表明CIN减少HF大鼠心脏纤维化和心肌肥大。

3、CIN促进HF大鼠心肌脂肪酸代谢

作者通过网络药理学分析预测CIN治疗HF的作用机制。将168个与CIN相关的靶点和12674个与HF相关的靶点交集共产生162个基因，KEGG表明CIN治疗HF与调节脂肪酸代谢有关，进一步验证发现与脂肪酸的吸收和 β-氧化相关的 ACADM、CPT-1B和CD36 的蛋白质表达因 CIN治疗而上调，表明CIN通过促进脂肪酸代谢来改善心肌能量缺乏。

4、CIN 抑制HF大鼠的GRK2并激活AMPK/PGC-1α通路

作者进一步检测了CIN对心肌脂肪酸代谢重要通路GRK2/AMPK/PGC-1α通路的影响。Western blot和免疫组化显示 CIN处理降低了GRK2蛋白水平，逆转模型组AMPKα中Thr172的磷酸化抑制和Ser485磷酸化升高，且CIN上调PGC-1α和PPARα蛋白的表达，表明在HF大鼠中，CIN抑制GRK2并激活AMPK/PGC-1α通路。

5、CIN调节AMPK/PGC-1α通路改善iso诱导的nrcm心肌损伤

作者通过体外实验发现，CIN处理降低了ISO诱导的nrcm细胞中心肌细胞损伤标志物β-MHC的表达，降低NT-proBNP等心脏损伤指标，抑制FN和α-SMA表达来抑制心肌纤维化，减少心肌细胞的表面积。这些结果表明CIN对心肌肥厚的治疗作用。此外，CIN激活AMPK/PGC-1α通路并改善脂肪酸代谢以减轻iso诱导的NRCMs功能障碍。

6、在iso诱导的nrcm中，CIN逆转GRK2过表达引起的AMPK/PGC-1α通路抑制

作者进一步探讨了CIN激活AMPK/PGC-1α途径是否通过GRK2。结果显示，在nrcm中过表达GRK2加重了NRCMs的功能障碍，抑制AMPK/PGC-1α通路，而CIN的处理逆转了这一过程，表明CIN通过激活AMPK/PGC-1α通路促进脂肪酸代谢与GRK2有关。

7、CIN在GRK2敲低细胞中对AMPK/PGC-1α通路的激活作用并没有提高

随后，作者在nrcm中敲低GRK2。 GRK2敲低改善NRCMs的功能障碍，激活AMPK/PGC-1α通路，促进脂肪酸代谢，而加入CIN并没有产生更好的结果，表明CIN激活AMPK/PGC-1α通路，至少部分通过调节GRK2促进脂肪酸代谢。

8、CIN直接与GRK2结合，促进mdm2介导的GRK2泛素化

最后，作者进一步探讨CIN对GRK2的影响。通过分子对接和分子动力学模拟发现CIN与GRK2的Val 205和Lys 220残基结合，CETSA和MST证实了CIN与GRK2蛋白直接结合。有报道表明GRK2蛋白泛素化控制其表达水平，E3泛素连接酶与HF进展相关，且促进GRK2泛素化。作者发现CIN直接结合GRK2并促进Mdm2介导的泛素化，最终激活AMPK/PGC-1α途径促进心肌脂肪酸代谢。

总结

体内外实验中，CIN 能显著改善HF，逆转心肌损伤标志物的异常变化，抑制心肌肥大，减轻心肌纤维化。此外，CIN 通过激活AMPK/PGC-1α信号通路，促进心肌脂肪酸代谢，改善心肌能量代谢紊乱，并且能够逆转ISO诱导的NRCMs中GRK2过表达对心肌脂肪酸代谢和AMPK/PGC-1α信号通路的抑制。而当GRK2被破坏时，CIN 对ISO诱导的NRCMs中心脏脂肪酸代谢和AMPK/PGC-1α信号通路的刺激作用并不优于GRK2。值得注意的是，CETSA和MST证实CIN直接与GRK2结合，CIN与GRK2的结合促进了mdm2介导的GRK2的泛素化降解。

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