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主题：【第三届原创参赛】注册部门在药物研发中的作用－－更新至37楼，全文完（7月份）

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2010/7/30 21:33:07 25楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 betty0919(betty0919) 发表:
“原始记录中的原辅料用量跟合同、发票上的购进数量以及仓库中的余量是否对得上？”，这点是在什么时候体现呢？写注册申报资料中还是现场核查？


现场核查。CDE只负责技术审评，SFDA不可能亲临各个企业，因此这部分内容只会由省局进行现场核查。作为注册人员，在做资料时就应该把这些东西找出来review，尤其是发票，因为涉及到财务部门的做账和归档，查起来需要不少时间，要从很早就开始准备。
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2010/7/30 21:56:34 26楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 寒冰(cxm2009) 发表:
当初参加工作。我们三个新人，有三个岗位，QA  QC  注册~当初我选的QC，并且一直做到现在，当初选择注册的小姑娘现在是原来那个单位的主任了~
前天，她来这边开会，一起聊了很多。。。
她也说到注册的门槛低，但是工作中要求高这句话了~~~


呵呵，的确是这样。说句题外话，选择工作也要看个人喜好，很多女孩子选择做注册是有道理的。对我而言，MKT和Sales很刺激，但要经常应酬，又要频繁出差；CRA要经常跑医院、联系专家，某些方面也像Sales；Medical需要很强的医学背景，既做不了也没兴趣；Patient Safety老是跟不良反应和病人打交道，不喜欢；统计师一天到晚计算，很没劲；QA太枯燥；QC老得跟仪器和试剂打交道，出去玩的机会不多；生产就更别提了，女孩子很少有在车间里的。做注册大部分时间在办公室里喝着咖啡看资料、写邮件，有时跟cross-functions开会讨论，有时跟政府官员打打交道，适合我这种有时很活泼、有时又很文静的人。做注册需要了解各个function的业务，有很多培训的机会，可以到外地出差兼旅游，又可以累积里程换机票。频率也不会太高，一个月2-4次，家里待腻了正好去住酒店，好吃好喝的也不用做家务，呵呵，非常适合我这种热爱自由、时不时就想重温一把单身生活的人。
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小卢
luxw
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2010/7/31 8:40:48 27楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
原文由 happyjyl(happyjyl) 发表:
原文由 寒冰(cxm2009) 发表:
当初参加工作。我们三个新人，有三个岗位，QA  QC  注册~当初我选的QC，并且一直做到现在，当初选择注册的小姑娘现在是原来那个单位的主任了~
前天，她来这边开会，一起聊了很多。。。
她也说到注册的门槛低，但是工作中要求高这句话了~~~


呵呵，的确是这样。说句题外话，选择工作也要看个人喜好，很多女孩子选择做注册是有道理的。对我而言，MKT和Sales很刺激，但要经常应酬，又要频繁出差；CRA要经常跑医院、联系专家，某些方面也像Sales；Medical需要很强的医学背景，既做不了也没兴趣；Patient Safety老是跟不良反应和病人打交道，不喜欢；统计师一天到晚计算，很没劲；QA太枯燥；QC老得跟仪器和试剂打交道，出去玩的机会不多；生产就更别提了，女孩子很少有在车间里的。做注册大部分时间在办公室里喝着咖啡看资料、写邮件，有时跟cross-functions开会讨论，有时跟政府官员打打交道，适合我这种有时很活泼、有时又很文静的人。做注册需要了解各个function的业务，有很多培训的机会，可以到外地出差兼旅游，又可以累积里程换机票。频率也不会太高，一个月2-4次，家里待腻了正好去住酒店，好吃好喝的也不用做家务，呵呵，非常适合我这种热爱自由、时不时就想重温一把单身生活的人。


happy果然很happy啊！
不过注册还是很复杂的，至少对我们这些门外人看来！不过happy总结的太好了！希望这篇原创下周得奖！
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2010/7/31 8:41:06 Last edit by luxw
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2010/7/31 14:27:54 28楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊


2.在准备申报资料阶段，RA人员需要同时开展以下工作（按个人认为的重要性和工作量排序）：

Ø  审核质量研究资料。为确保申报资料万无一失，可以设想自己就是CDE审评员，从他们的角度进行审评。先假设这是份造假的资料，在审评过程中时时存疑，探究各种细节，然后通过令人信服的证据推翻造假的假设。这也是为今后的现场核查提前做准备。（当然，这样做的前提是资料必须真实。不真实的资料编造得再完美也会有漏洞。）我以前所在的公司（改剂型为主）研发过程比较严谨，质量研究资料中的错误通常都是typing error或slip of the pen，审核起来是比较轻松的。但当我们作为注册代理机构为我们的进口API供应商准备IDL申报资料时总会遇到这样那样的问题。通常对方也是业内口碑很好的大型API生产商，但由于对中国的注册要求不了解，给我们的技术资料会有遗漏。虽然我们之前会把《药品注册管理办法》附件中的申报资料要求翻译成英文发给他们，但不可能写得那么详细。而且有时API供应商出于保护商业秘密的考虑，也不会主动给我们提供详细的资料，尤其是DMF的非公开部分。例如某API的合成工艺，供应商最初提供的资料只有合成工艺简述、流程图和反应路线图，收到CDE发来的补充资料通知后才提供了几十页的详细资料；又如，国外API供应商的质量标准通常参照USP或EP设定。虽然USP和EP的质量标准通常高于同品种的ChP标准，但也不排除USP或EP采用TLC鉴别而ChP采用HPLC鉴别这样的例外出现。这时就要跟API供应商说明：进口仿制药除了要符合企业自身参照国外药典设定的标准，还必须符合ChP的标准。如果不按照ChP的要求进行相应的研究，CDE会要求补充资料，这样会延缓审评进度，推迟获得IDL的时间。
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2010/8/3 18:26:55 Last edit by happyjyl
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2010/7/31 16:12:06 29楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
Ø  审核证明性文件。包括：本公司的“三证”（营业执照、生产许可证和GMP证书）；专利权属状态说明和不侵权声明；API的批准证明文件、质量标准、CoA、API生产企业的“三证”、供货协议和发票；辅料的批准证明文件（如有）、质量标准、CoA和发票；包材的批准证明文件、质量标准、CoA和发票；对照品的发票，等等。像对照品发票这样的资料不必附在申报资料里，但省局进行现场核查时要看，所以应提早准备。尤其是发票，因为涉及到财务部门的做账和归档，查起来需要不少时间，要从很早就开始准备。审核证明性文件不是最有技术含量的工作，却是最费脑子的工作。资料中的数据是否矛盾？如何解释这种矛盾？原始记录中的原辅料用量跟合同、发票上的购进数量以及仓库中的余量是否对得上？国内原料药供应商的营业执照是否盖上了最新的年检章？哪些辅料的证明性文件已经过期或即将过期？处处要留心，时时要注意。例如：与A公司共同申报某一药物。A公司在申报CTP时为独立法人机构，在临床试验进行期间调整为B集团的分支机构，且法人和负责人又几经变更。在申报ML时就需要格外注意A公司的营业执照和生产许可证的变更记录页。同时，由于此时A公司已非独立法人机构，还需要提供其上级法人机构B集团的营业执照；又如：2007年向××制药厂购进API，供货协议和发票上的API供应商名称均为“××制药厂”。而今该供应商已更名为“××制药公司”，那就需要向对方索要对方所在省局出具的关于公司更名的补充申请批件；再如：有时包材生产商为国外公司，供应商为其在华子公司。子公司从总公司进口整卷的包材，按照申请人的要求切割后提供给申请人，出具的是子公司的CoA，而提供的又是IDL和进口注册标准。在这种情况下，应该仔细比较CoA的检验标准和进口注册标准有何不同。若CoA的检验项目不全或检验标准低于进口注册标准，应按照进口注册标准重新检验。若总公司不愿按照进口注册标准重新检验而子公司又没有能力这样做，则应送出去委托检验。委托检验涉及费用问题，采购部门在当初签订供货协议时就应考虑到这一点。对有IDL的包材，可以在供货协议里要求供应商提供符合进口注册标准的CoA；如果不能提供，委托检验的费用应该由供应商负责。
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2010/8/1 0:44:59 Last edit by happyjyl
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2010/8/1 0:46:57 30楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
Ø  撰写立题依据（对化药来说是资料3）。按照SFDA指导原则《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——立题的目的与依据》的要求，写明品种基本情况、立题背景、品种的特点、国内外有关该品种的知识产权等情况，并进行综合分析，列出参考文献。这就需要查阅很多文献资料，并跟BD、MKT等部门合作，由他们提供市场份额和销量等方面的数据。进口原研药申请IMCT或IDL的立题依据反而好写，因为国外总部的人都已经写好了IB和protocol，只要从里面摘录即可。当然，对于国外总部而言，最重要的市场是美国和欧盟，亚洲市场的priority没有那么高，中国市场又只是亚洲市场的一部分，因此对中国的流行病学和诊疗现状等不会调查得那么详细，这就需要请本国医学部的同事帮忙填写。

Ø  撰写药理毒理研究资料。做过动物试验的，由试验单位提供资料即可。没有做过相关试验的，需要自己查找国内外文献，外文文献还需要翻译摘要。

Ø  撰写临床研究资料。同上。

Ø  撰写综述资料。按照SFDA指导原则的要求分别撰写对主要研究结果的总结及评价（对化药来说是资料4）、药学研究综述（对化药来说是资料7）、药理毒理研究综述（对化药来说是资料16）和临床研究综述（对化药来说是资料28）。同样的，进口原研药的这部分内容比仿制药好写，只要从总部提供的资料中摘录即可。
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2010/8/3 18:30:40 Last edit by happyjyl
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2010/8/1 0:47:55 31楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
Ø  跟各部门讨论说明书和包装标签样稿。这也是很费时的工作。仿制药当然要参考原研药的说明书，但原研药的说明书不易获得，需要直接购买原研药或到Electronic Medicines Compendium等网站上查找PIL或SmPC。原研药的中文说明书也会有翻译错误或遗漏之处，需要跟原文仔细核对。例如：某原研药的中文说明书中有这么一句：“在联合使用本品30天后，咪达唑仑的平均暴露水平增加至50％”，而对应的原文为“mean midazolam exposure was increased by up to 50%, after co-administration of ** for 30 days.”“increased by up to 50%”应译为“增加了50％”，而非“增加至50％”。对于成品的foil、carton和shipping label也要按照《药品说明书和标签管理规定》（简称“24号令”）的要求仔细核对，例如通用名的字号、字体和颜色是否符合要求，注册商标的位置是否处于边角等，需要跟Medical和MKT等部门反复修改和讨论。草稿定下来后，MKT会联系广告公司设计样稿。广告公司的人通常不是医药专业出身，设计出来的样稿会有这样那样的错误，需要包括QA在内的各个部门一轮又一轮的校对。
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2010/8/3 18:31:56 Last edit by happyjyl
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2010/8/1 0:48:45 32楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊


3.在成功递交申报资料后，注册人员需要：

跟QA和QC部门讨论并填写现场核查表格，跟PDA和药检所联系现场核查事宜（进口仿制药通常不需要这一步）→通过现场核查后把资料寄到SFDA→在NICPBP和CDE网站上进行电子提交→联系NICPBP或其指定省所进行注册检验和质量标准复核，必要时提供相应的试剂和材料（如特殊型号的筛网和色谱柱等）→跟踪CDE技术审评进度，收到非书面发补通知或补充资料通知书后及时联系各部门准备补充资料，在4个月之内寄给CDE→跟踪SFDA审批进度，收到注册批件样稿后进行核对→获得批准文号后去SFDA领取注册批件和/或注册证，并发邮件通知各个部门。如果是为境外申请人代理申请进口仿制药的注册，还需要翻译注册批件和IDL。
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2010/8/1 8:09:19 33楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
4.补充申请（变更研究）

药品获得上市许可后，常常会有API、辅料、包材和容器、产地、生产工艺、质量标准、规格和包装规格、有效期、贮藏条件、用法用量、说明书安全性信息、IDL登记信息等方面的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性产生的影响可分为微小变更、中度变更和较大变更。像改变生产厂名称（例如由“××制药厂”改为“××制药有限公司”）这样的变更，对药品的安全性、有效性和质量可控性不会产生任何影响，不需要进行药学研究，而变更API合成路线中的某一步反应路线、变更缓控释制剂的辅料种类、变更生产工艺中的干燥方法等都属于较大变更，需要通过全面彻底的药学研究来证实其对药品的安全性、有效性和质量可控性没有负面影响。作为注册人员，需要根据SFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》对补充申请涉及的研究工作给予建议。例如：某进口制剂的质量标准中，水分的限度为5％，上市后发现经常会有一些批次的水分超标（OOS）。国外生产商成立了调查小组进行调查，结论是OOS不会给患者带来风险，且对产品质量没有影响，因此希望我们进行补充申请，删除质量标准中的水分限度。我们给对方的回复如下：根据SFDA指导原则，药品质量标准的改变不应降低药品的质量水平或对其产生负面影响。虽然水分对于很多制剂来说不是必检项目，但从质量标准中删除任何内容都属于较大变更，需要提供翔实的研究资料，而非基于OOS这个事实，否则CDE很有可能拒绝我们的补充申请而要求变更包材或更为严格的贮存条件。OOS的出现并不少见，但根据该产品申请IDL时的注册资料，其在40℃/75%RH的加速稳定性试验条件下非常稳定，甚至在40℃/80%RH的条件下水分都很低，为什么现在会有OOS的结果出现？如何解释这种不一致？是因为现在大生产的规模和当初申请IDL时的稳定性试验批次的规模不一致？是申请IDL时的稳定性试验样本量不够大，不能全面反映所有批次的质量？是检测仪器或试剂的变更影响了测定结果？还是有其它的原因？如何证明OOS不会给患者带来风险？对于注册人员来说，仅仅按照企业的要求来申报补充申请是远远不够的，必须科学地审视其研究工作，预先想到SFDA或CDE可能提出的问题，规避因资料准备不充分而导致的批准滞后的风险。
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2010/8/1 8:56:09 Last edit by happyjyl
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2010/8/1 8:43:47 34楼 管理 分享 倒序浏览 只看楼主 回复 私聊
三.注册人员在原研药研发过程中的作用

（一）.原研药注册与仿制药注册的区别

仿制药的研发要求“同”，通过证明其物质基础和质量特征与已上市产品（通常为原研药）的一致和等同来桥接其安全有效性。原研药的研发要求“新”，通过系统的探索性研究来证实其安全有效性。（注意，二者并非完全独立，在药物研发中往往结合运用。详见CDE电子刊物《从“已有国家标准药品”到“仿制药”――对“仿制药”定义变迁的几点思考》。）在原研药的CTP申报阶段，CDE会非常重视安全性，格外关注ADR和AE，而质量标准等CMC方面的研究可以日后再完善。原研药在研发早期一般做成片剂、胶囊等最简单的剂型，日后再根据其药代动力学特征、早期临床试验中患者服药的顺应性等进行剂型的改进，因此CTP申报资料中可能药学部分用到的是缓释片的资料，而药理毒理和一、二期临床研究部分用到的是普通片的资料。另外，为了确保能够早日上市，使患者早日用药，尽管CDE要求申请CTP时提供6个月的加速稳定性试验数据和6个月的长期稳定性试验数据，但有些原研药企业在只有3个月的稳定性试验数据时就递交了CTP申请，在审评过程中再补充后续的稳定性试验资料。现在不知道这样做是否依然可行。
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