IMCT的申请就更复杂了。总部会根据一、二期临床试验的结果和竞争对手的研究进展随时调整三期临床试验的设计方案,而我们也要考虑其对中国注册的影响。例如:某竞争对手的产品A最近在美国成为了治疗目标适应症的金标准,总部计划将对照药变更为A,中国的注册人员就需要查询该对照药在中国是否获准上市、有无批准的适应症。有些药物在中国虽无批准的适应症,但在临床实践中的off-label use十分普及,应用于中国患者不会产生安全性方面的顾虑。很多时候,国外的诊疗现状与中国不同。在国外很容易做到的事情,在中国就未必。这也会给中国参加IMCT带来很大的影响。例如:某分子靶向药物的目标适应症是基因缺陷型××癌患者,该癌症在国外的基因筛查十分普及,患者在确诊时就知道自己是否为基因缺陷阳性,因此入组患者比较容易。而在中国尚未开展对该癌症的基因筛查,要确认patient pool非常困难:第一,中国患者的家族遗传特性跟西方患者不同,不能由西方患者基因缺陷阳性的比率来推知中国患者基因缺陷阳性的比率;第二,国内尚无标准的诊断试剂,要进行基因筛查需要先对诊断试剂进行注册,这又要耗费不少时间,不一定能赶上IMCT患者入组的deadline;第三,即便诊断试剂能够顺利快速地注册成功,对患者进行基因筛查的费用也会很高。申请IMCT三期临床试验通常至少需要100对患者。以每个患者进行基因检测需要5,000元计算(保守估计),如果基因缺陷阳性患者的比率为50%,筛查费用为200万,而如果基因缺陷阳性患者的比率为10%,则筛查费用将高达1,000万。由于不知道基因缺陷阳性患者的确切比率,无法对所需费用做出准确的预算。基于以上原因,中国的注册人员会考虑不参加global trial,改为参加regional trial。
很多时候,注册人员还需要权衡利弊,全面分析和评估一项决策的风险和获益。例如:某药物有两个目标适应症。按照《药品注册管理办法》的规定,进口药品应当进行至少100对随机对照临床试验。多个适应症的,每个主要适应症的病例数应不少于60对。如果两个适应症分开申报,至少需要入组400例患者,合并申报则只需入组240例患者。但如果把两个鸡蛋同时放在一个篮子里,则一个适应症不获批准后,另一个适应症不获批准的风险也很高。如何权衡风险和获益,是注册人员经常面临的难题之一。