4、制剂处方筛选和优化时不作稳定性评价,确定处方后再进行制剂的加速和长期稳定性考察可以吗?
答:根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》,制剂在进行处方筛选和优化时,首先进行制剂基本性能评价,对制剂基本项目考察合格的样品,可选择两种以上处方样品进行稳定性评价确定最佳处方,再进行制剂的加速和长期留样稳定性试验。
处方筛选和优化阶段进行的稳定性评价是通过一定的加速条件,在较短时间内区分不同处方的质量和稳定性的差异,以便选择最佳处方进行后续研究。因此,稳定性评价是处方筛选和优化的重要内容。如果在处方筛选优化时不进行稳定性评价,可能会由于处方筛选研究不充分,选定处方药品的质量和稳定性存在问题,导致研究工作失败。
为便于在较短时间完成对不同处方的质量和稳定性评价,除《化学药物制剂研究基本技术指导原则》推荐的影响因素试验的条件外,也可以选择50℃等更高温度进行加速试验,直到可以区分不同处方的质量和稳定性的差异。
5、辅料相容性试验中,如果制剂处方中含有多种辅料,可以将辅料混合在一起进行相容性试验吗?
答:辅料相容性试验一般原则和方法可以按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行。
对于仿制制剂而言,国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息;对于已上市药品说明书记载的处方未使用的辅料,建议进行辅料相容性试验,宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验,以便发现药物-辅料存在的相互作用,考察指标除观察外观性状外,一般还应有色谱方法的指标。
6、如果已批准上市的小容量注射剂灭菌工艺不是终端灭菌,仿制时是否仍然需要提交充分的依据证明该制剂不能采用终端灭菌工艺?是否需要与原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验?
答:如果无法获得可靠资料证明原研的小容量注射剂采用的灭菌工艺不是终端灭菌,在仿制该小容量注射剂时需要按照局发布的《化学药品注射剂基本技术要求》,对注射剂灭菌工艺进行研究和选择:(1)应采取终端灭菌工艺,建议首选过度杀灭法(F0≥12),如产品不能耐受过度杀灭的条件,可考虑采用残存概率法(8≤F0<12),但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。(2)如产品不能耐受终端灭菌工艺条件,应尽量优化处方工艺,以改善制剂的耐热性。(3)如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺,且为临床必需注射给药的品种,可考虑采用无菌生产工艺,相关技术要求同冻干粉针剂。
鼓励对仿制品和原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验,观察杂质的变化幅度和杂质种类的差异。但需要注意的是,对比研究采用的有关物质检查方法需灵敏、专属、可靠,可以准确检出和定量存在的杂质。
处方筛选和优化研究需要对两个以上选定的处方进行稳定性评价,此时对两个选定的处方与原研的小容量注射剂同时进行短时间极端条件下的稳定性评价,观察两个选定的处方与原研的小容量注射剂的杂质、含量等变化趋势,对判定最终确定处方是否能达到和原研的小容量注射剂质量一致是有帮助的。