主题：【分享】【金秋计划】基于“功效成分群”动态传递规律的盘龙七片质量标志物（Q-Marker）筛选

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发表于：2024/09/05 14:52:16 楼主管理分享倒序浏览只看楼主回复私聊

盘龙七片是著名老中医、骨伤科专家王家成老先生所献祖传秘方，由盘龙七、壮筋丹、五加皮等29味中药组成，其具有活血化瘀、祛风除湿、消肿止痛的功效^[1]。临床常用于治疗风湿性关节炎、腰肌劳损、软组织损伤、外伤性骨折等疾病。近年的研究显示，类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是盘龙七片目前治疗的主要疾病。盘龙七片曾被《卫生部药品标准中药成方制剂》收载（1998年版第二十册），其中列出了盘龙七片复方组成配比和制法以及性状、鉴别检查，且被中成药治疗类风湿关节炎临床应用指南推荐为治疗RA的临床用药。盘龙七片作为功效相对单一且临床疗效突出的中药复方代表，当前仍然存在一定质量控制方面的问题，《中国药典》2020年版也未收载对盘龙七片的质量控制方法。可见，当前盘龙七片质量控制方法需要进一步提升。因此，本研究根据质量标志物（quality markers，Q-Marker）的研究内涵^[2-6]，从中药成分与功效相关性角度，针对盘龙七片“祛风除湿”抗炎的主要功效，进行盘龙七片Q-Marker筛选。首先采用超高效液相-四极杆-飞行时间质谱联用（UPLC-QTOF-MS/MS）技术对盘龙七片化学成分进行表征，采用UPLC-MS/MS的MRM扫描模式建立化学成分同时定量方法；进一步结合前期网络药理学预测结果，分析候选“功效成分群”从“药材-成药”到“成药-入血”的动态转移情况，从中筛选转移率较高成分。然后采用分子对接技术，评价“功效成分群”与盘龙七片“祛风除湿”抗炎关键靶点的结合活性，最后通过偏最小二乘回归对“功效成分-体外活性”结果进行关联分析，将关联系数较高成分作为Q-Marker，以期为盘龙七片质量控制提供具有特有性、有效性、传递性的质控指标，保障其质量的有效追踪、溯源。

本研究从盘龙七片44种化学成分中筛选出在“饮片-成药-入血”间转移能力较好，和“祛风除湿”关键靶点结合活性较高的6个化合物作为盘龙七片主要功效相关的Q-Marker：去氢木香内酯、龙胆苦苷、木香烃内酯、β-蜕皮甾酮、迷迭香酸和染料木素。其中，去氢木香内酯是木香的主要成分，具有显著的抗炎活性，可以通过调控抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/MAPK和Nrf2-Hmox-1通路，抑制白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平^[16]。龙胆苦苷是秦艽的主要成分，可以通过调控CD147/p38/NF-κB通路抑制金属蛋白酶（metalloproteinases，MMP）分泌，从而减轻胶原诱导关节炎小鼠的滑膜炎症和软骨破坏程度^[30]。β-蜕皮甾酮是牛膝、重楼、壮筋丹的主要成分，有研究表明，以β-蜕皮甾酮为主的组合物可显著恢复骨关节炎（osteoarthritis，OA）大鼠模型中的关节粘连、软骨损伤、滑膜组织病变，其机制与其对花生四烯酸通路中的炎症因子PGE2，COX-2水平的调控作用有关，同时，该组合物对关节液中的炎症因子CHI3L1和IL-1β也有较明显的抑制作用^[31]。迷迭香酸是丹参的主要成分，具有广泛的药理作用，包括抗氧化、抗凋亡、抗肿瘤和抗炎等。迷迭香酸可通过抑制炎性因子IL-1b、IL-6、IL-17分泌；调控ADAMTS-4、ADAMTS-5、ACAN、COL2基因的表达来达到治疗RA和OA的作用^[32]。另外，迷迭香酸还可以通过独立于Fas/Fas-配体（FasL）相互作用的线粒体途径诱导活化T细胞（靶向T细胞亚群CD3⁺、CD25⁺和CD4⁺、CD25⁺ T细胞）和NK细胞凋亡，进一步抑制炎性因子IL-17释放，达到RA治疗作用^[33]。染料木素是杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的主要成分，可以通过抑制NF-κB、前列腺素（prostaglandin，PGs）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、促炎细胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）等多种信号通路具有较强的抗炎活性^[34]。另有研究表明染料木素能通过Janus kinase 2（JAK2）/转录激活因子3（transcription activator 3，STAT3）通路呈剂量依赖性地抑制IL-6和VEGF的表达和分泌，从而抑制信号转导因子和STAT3的核易位。此外，染料木素还能抑制IL-6诱导的血管内皮细胞的迁移和血管形成，起到抗关节炎的作用^[35]。本研究通过探索盘龙七片“功效成分群”在“饮片-成药-入血成分”间的动态循行规律，采用“Q-Marker-体外生物活性”关联算法，建立从“功效成分群”到Q-Marker的筛选策略。所选定的Q-Marker可从“成分-功效”角度为其整体质量提升及临床安全用药提供参考。

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