主题：【第十七届原创】中枢神经系统免疫组成及影响因素

中枢神经系统免疫组成及影响因素

1  大脑中的免疫系统

CNS本身缺乏淋巴系统，并且由于血-脑屏障、脑膜及血-脑脊液屏障的存在，其不易受外周免疫细胞的影响，常被认为具有“免疫豁免”的特权。但目前也有研究证实，循环免疫细胞可以通过大脑边界、脉络丛、脑膜和血管旁间隙等特殊位置，来“巡逻”和“感知”大脑的变化，从而调节和修复大脑功能。

Aleksanteri Aspelund等人在小鼠脑中发现胶质淋巴系统，其是由星形胶质细胞及血管旁间隙共同组成^{[6, 7]}。在动脉搏动的驱动下，蛛网膜下腔中的脑脊液沿动脉旁间隙进入脑实质深部，再经由静脉旁间隙或颅神经及脊神经周围离开脑实质，进入淋巴管网和颈部淋巴结，其中脑脊液的流速及物质筛选是由星形胶质细胞控制^[8-10]。脑脊液中的抗原可以通过蛛网膜颗粒收集至硬脑膜窦血管，沿颈静脉至颈部淋巴结^[11]；也可以沿嗅觉神经或颅神经（VII/X）周围间隙进入淋巴管网和颈部淋巴结^[10]。除胶质淋巴系统和硬脑膜淋巴系统外，近年来Shannon Shibata-Germanos等人在斑马鱼的软脑膜中发现存在淋巴内皮细胞，该细胞在脑膜的稳态和免疫组织调节中具有潜在作用^[12]。

2  稳态失衡及炎症对免疫细胞的影响

中枢神经系统的免疫细胞主要以巨噬细胞为主，巨噬细胞又可以分为小胶质细胞和边界相关巨噬细胞；其中小胶质细胞约占非神经元细胞群的20%。小胶质细胞的活化是中枢神经系统抵御感染性疾病、炎症、创伤、缺血、脑肿瘤及神经变性的关键因素^[13]。边界相关巨噬细胞又可以根据其所处位置分为血管周围巨噬细胞、脑膜巨噬细胞和脉络丛巨噬细胞；是中枢神经系统发生感染或恶性肿瘤的第一道防线^{[4, 14, 15]}。当大脑处于稳态时，脑脊液中的巨噬细胞可以发挥清除抗原和代谢物的作用；当大脑稳态失衡时，巨噬细胞可以通过改变前列腺素的分泌来影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而引起全身的抗炎反应^{[16, 17]}。

除最常见的巨噬细胞外，其他免疫细胞在维持大脑稳态上也发挥十分重要的作用。当大脑处于稳态时，几乎检测不到单核细胞及树突细胞；但当大脑处于稳态失衡时，单核细胞可以分化为巨噬细胞或树突细胞，并且树突细胞可以被快速激活并表现出强大的吞噬能力。

T淋巴细胞是脑脊液中最常见的免疫细胞；脑膜可以动态地允许外周T细胞进入脑脊液。T淋巴细胞又进一步细分，其中调节性T细胞（regulatory cell，Treg）可以有效抑制脑缺血后的急性脑损伤的发生，但Treg细胞的缺失会促进脑中小胶质细胞及T细胞的活化，从而影响肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子的产生，并促进大脑炎症反应的发生。脑中的B淋巴细胞常来源于颅骨骨髓，驻扎在脑膜中，当大脑发生炎症反应时，中枢神经系统中的B细胞数量可呈几何倍数增长，但B细胞在CNS中所发挥的功能与其分化的方向相关。目前已知脑膜血管屏障主要被B细胞分化形成的浆细胞占据，当病原体入侵时，浆细胞会在局部分泌抗体并隔离病原体，保护中枢神经系统免受侵害。

3  脑肿瘤对免疫细胞的影响

中枢神经系统中的肿瘤可以从重建淋巴网络和改变血脑屏障通透性等方面影响CNS中免疫细胞的分布。在正常人体中，脑中免疫细胞大多聚集在硬脑膜中的静脉窦周围^[4]；但当颅内出现胶质瘤或转移性黑色素瘤时，脑膜淋巴管会被重塑，并辅助完成瘤内液体引流及肿瘤细胞向颈部淋巴结的播散^[22]。血-脑屏障的完整性和通透性会因脑肿瘤的压迫及相关细胞因子的释放遭到破坏；外周免疫细胞（包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和髓样抑制细胞）就可以穿过血脑屏障到达肿瘤周围。

同时，肿瘤的生长也会影响大脑正常免疫细胞的功能和分化方向。当中枢神经系统肿瘤形成时，脑中会产生如转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）和白介素10（interleukin 10，IL-10）等细胞因子，这些细胞因子会抵消肿瘤形成产生的炎性因子，抑制免疫细胞的抗肿瘤功能，如抑制T细胞增殖，抑制抗肿瘤免疫应答，维持中枢神经系统稳态^{[23, 24]}。并且与正常人群相比肿瘤患者脑中CD4⁺和CD8⁺T细胞在细胞间信号传导、激活和细胞内信号转导等功能方面都表现不佳，而Treg细胞抑制宿主免疫的功能增强。S Farzana Hussain等人发现肿瘤浸润的小胶质细胞尽管仍具有吞噬、细胞毒性等固有免疫应答能力，但由于其无法分泌关键炎症细胞因子，导致其细胞毒性较正常大脑中的小胶质细胞低^[26]。除了免疫功能外，肿瘤还会影响免疫细胞的分化方向。肿瘤微环境中的可溶性分子、代谢改变等因素会影响巨噬细胞的分化方向，让巨噬细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞，这类巨噬细胞可以促进肿瘤的生长、侵袭、转移和耐药。