5、某胶囊剂,由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装,是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验,仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行?说明书中如何明确包材?
【答】通过查阅包材的质量标准,就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据,无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能,那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的,可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。
对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装,而是列明具体的包装材料,例如铝塑(PVC/PVDC-AL)泡罩包装。笼统表述一则不科学,二则也无法反映产品的变化。
6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作?
【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下:
(1)需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证,并提供相应的包材质量标准。
(2)需验证在原生产工艺条件下,采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试,证明在拟定的工艺条件下,胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性,可采用培养基灌装模拟试验,在设定的工艺条件下,灌装培养基而非药液,然后倒置于含有较高浓度的菌液中,一般选用游动性比较好的细菌,如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌,放置一段时间,观察培养基有无长菌情况。
(3) 进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中,为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相互作用,可以将部分样品倒置,并与正立下的数据进行对比,分析两者是否有差别。
7、半通透性容器包括哪些?如PE、PVC是否属于此类?是否要做20%RH条件下的加速试验?
【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同,因材质自身性质的原因,一般具有一定的透水透气能力,如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性的容器包装的液体制剂,如口服溶液、滴眼液、大输液等制剂,这种与外界进行水气交换的现象,可能会导致容器内药液体积的减少和浓度的升高,这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品,在稳定性研究中将其放置在低湿条件下,以加大容器内外溶剂蒸气压的差距,考察包装阻止蒸气外逸的能力,从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息,以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。
8、对于原料药生产工艺的变更,要求提供外购中间体的合成路线,当无法获得中间体的合成路线,该怎么办?
【答】对于药品而言,过程控制对于药品质量控制至关重要,对于外购中间体,需要提供的不仅仅是其简单的合成路线,更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位,应进行严格的原料供应商审计,从原材料开始全程监控药品的生产与质量,对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施,以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息,导致外购中间体质量不能得到有效控制,应考虑自行制备中间体。
9、改变原料药制备操作过程,如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤,属于几类变更?需要进行哪些研究?
【答】对于原料药制备过程中操作步骤的变更,应属于III类变更的范畴,需按照变更研究技术指导原则中III类变更进行相应的研究,研究工作主要包括:
1)对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证;2)对变更前后该步反应产物(原料药)进行质量对比研究,特别需关注变更前后中间体(原料药)杂质的变化情况;3)对连续生产的三批原料药进行检验;4)对变更工艺后三批样品进行3-6个月的加速和长期试验,并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
如工艺变更涉及最后一步反应中间体,则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。