主题：【第十五届原创】HDAC通过信号通路调节与SCLC的关系

HDAC通过信号通路调节与SCLC的关系

自20世纪80年代起，肺癌逐步成为威胁人类健康的第一大癌种，其发病率和死亡率常年位于第一。据2020年全球癌症报告统计，肺癌新发病例约224万，占所有新发癌症病例的11.7%，死亡病例约180万，约占癌症总死亡人数的18%。SCLC约占所有肺癌的15%，5年生存率仅为7%。它是一种神经内分泌瘤，具有早期转移、高度侵袭性、遗传不稳定性等特点。SCLC目前的治疗方式主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗[3]。SCLC初期对放化疗敏感，但易产生耐药，多复发。关于SCLC的治疗仍是一个难题。传统的化疗药物因其选择性低而易产生严重的毒副作用，不利于提高患者的生存质量。因此，为SCLC找到更多的治疗靶点和高效低毒的靶向药物成为亟待解决的问题。

基因突变和调控异常往往导致肿瘤的发生。表观遗传学变化是指在细胞分裂中可以遗传的基因表达改变，DNA序列不发生变化，基因的转录和翻译受到调控，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。组蛋白修饰通过改变组蛋白与DNA的亲和性使染色质的结构状态紧密或松弛，进而影响基因表达,包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，其中乙酰化是最重要的修饰方式之一。组蛋白乙酰化主要发生在组蛋白H3 Lys的位点上，在癌症进展中发挥双重作用，既参与肿瘤抑制基因的沉默，又增强癌基因的表达[4]，它受HAT和HDAC共同调控。HDAC去除Lys残基上的乙酰基，DNA（本身带有负电荷）与组蛋白（正电性增强）结合更加紧密，转录调控蛋白不易与DNA结合，从而抑制抑癌基因的转录，HAT作用则相反，二者动态平衡才能使组蛋白乙酰化维持在正常水平。

HDAC在多种肿瘤中过表达，干扰其活性、抑制其功能是有效的治疗手段。HDACI是重要的表观调控药物，高效低毒，通过靶向阻断HDAC去乙酰化、促进组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。根据化学结构的不同，HDACI分为异羟肟酸（异羟肟酸酯）、短链脂肪（脂肪族）酸、环状四肽、苯甲酰胺和Sirt抑制剂五类。在单药和/或与传统化疗药物联合使用时，HDACI可阻滞细胞周期，抑制迁移和侵袭，诱导癌细胞分化、自噬[7]、凋亡，抗血管生成等，对包括SCLC在内的多种肿瘤均有抑制作用。VPA作为HDACI可降低HDAC4表达，增加组蛋白H4乙酰化，激活Notch1、Notch靶基因HES1和P21的Notch信号通路，阻滞SCLC细胞周期于G1期，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。在丁酸钠作用下，SCLC细胞系H446的G1期细胞增多,而S期和G2/M期细胞相对减少,出现G1期阻滞现象，可能与其上调P21表达有关[9]。当前，美国食品药品监督管理局批准SAHA、罗米地辛、帕比司他等用于血液系统恶性肿瘤的治疗。