主题：生产工艺的验证

大体上的要求！！！


题目：生产工艺的验证                      文件编号：.....
章节：13，验证管理
生效范围：车间生产工艺                    版本号：.......
                                                                                       
目的：明确车间生产工艺验证内容与方法，确保产品质量永久性稳定
责任：质管部经理负责制定，相关人员负责执行
内容：
1、概念及要求
生产工艺（工序）验证是指在完成厂房、设备、设施的鉴定与质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程（工序）是有效的，而且有重现性。

在对生产过程（工序）复验证时，也应对（1）、（2）两条中的有关内容进行复验证。
（1）生产环境
生产环境的鉴定应按生产要求的洁净级别对空气中的尘埃和微生物含量、温湿度、换气次数等进行监测，对洁净室所使用或交替使用的消毒剂也应经过鉴定。
（2）生产设备
对生产设备安装鉴定的目标，是评定及通过测试来证实该设备能按生产需要的操作限度运转。内容包括检查设备的性能特点、各种设备参数、确定校正，维护保养和调节的要求。鉴定所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正，维修保养、监测和管理的书面规程。
（3）质量控制方法
质量控制方法的鉴定内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法认证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及干扰的选择性试验，只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效性和重现性。
（4）工艺条件
凡能对产品质量产生差异和重大生产工艺条件都应经过验证。验证的条件要模拟实际生产中可能遇到的条件，包括最差情况的条件。验证后的产品质量以质量控制方法进行评估，并反复进行数次，以保证验证结果的重现性。
（5）工艺验证的要求
① 使用生产设备试生产3个商业批次，验证生产工艺和生产操作规程的可行性和重现性，并进行清洁验证；
② 根据试生产情况，必要时调整工艺条件和参数；
③ 通过加速稳定性试验，考查验证生产工艺和工艺条件对大生产的适应性，并提出结论性报告；
④ 确定切实可行的生产工艺和生产操作规程，并移交大生产。
1、粉针剂生产工艺验证
（1）灭菌系统的验证
● 干热灭菌、除热原系统的验证。主要内容有：
a．干热灭菌器安装质量确认；
b．干热灭菌器设备的运行确认；
c．仪表校正；
d．性能确定（灭菌过程验证），其验证试验包括：试验前后的仪器校正、空载热分布试验、负载热分布和热穿透试验、空气中及灭菌容器内尘埃粒子监测试验和微生物致死、细菌内毒素灭活验证等。
● 湿热灭菌系统的验证。包括仪表校正、真空度实验、真空状态下灭菌腔室内泄漏试验、热分布试验、热穿透和微生物标的试验。
● 辐射灭菌过程的验证。本灭菌法主要适用于对热敏感的物品和产品的灭菌。其验证过程除与其它系统有相同的要求外，一般还应包括：
a．确定每个包装中待灭菌物品的均一性；
b．确定待灭菌物品在辐射灭菌过程中的装载位置；
c．确认灭菌腔室内辐射剂量分布图；
d．确认照射时间以证明灭菌物吸收了足够的灭菌“辐射剂量”；
e．用经过校正的“辐射剂量”测定指示剂，确认不同物品在其设计的装载情况下吸收“辐射剂量”及最大、最小“辐射剂量”分布。
●  球氧乙烷气体灭菌系统的验证。应注意温度、湿度、气体浓度、暴露（灭菌）时间等因素的相互制约因素。
（2）公用工程系统的验证：同厂房与设备的验证。
（3）无菌分装模拟实验：其中有非培养基模拟分装法和培养基模拟粉针分装试验两种。
（4）产品生产工艺过程的验证。具体验证内容一般包括：
● 与该产品相关的生产工艺规程；
● 该产品生产过程中使用的关键设备、公用系统的适用性；
● 该产品的生产环境，如洁净级别、湿度、温度及其它GMP要求的生产条件；
● 该产品生产中所使用的原辅材料，其中包括注射用水的质量标准及合格的供应商；
●  该产品生产用各种原辅材料，如瓶、塞、盖的清洗，灭菌过程的有效性及无菌原料药的转移方法的可行性；
● 生产人员无菌更衣、无菌生产操作技术的培训及能力评价；
● 产品分装生产过程中的产品质量控制及生产过程的稳定性，如装量差异的临近和生产环境无菌性监控等；
● 最终产品质量评价，其中除其产品所持有的质量标准外，应评价产品的无菌性、不溶性微粒含量及产品的均一性。
3、小容量注射剂生产工艺的验证
（1）厂房与公用系统验证：同本章厂房与设施验证。
（2）设备验证：小容量注射剂生产的设备主要有洗瓶系统、过滤、灭菌设备、灌封机等。
● 洗瓶系统验证。过滤除菌系统的验证内容主要包括：
a．过滤系统对被过滤溶液的适应性；
b．过滤材料对溶液的污染程度；
c．整个过滤系统的规格；
d．过滤器的灭菌；
e．过滤系统的完整性试验；
f．除菌效果；
g．被过滤药液的含菌量控制及过滤时间限定；
h．过滤品的使用寿命等。
用于小容量注射剂生产的过滤器，主要有滤棒和垂熔玻璃滤器两类。应检查其清洁处理情况、滤速测定、孔径测定等，应符合生产要求。
● 灭菌设备：同粉针剂生产验证的有关内容。
● 灌封系统：验证内容主要有：
a) 灌封机：检查药液灌注量（根据药液的粘度，宜适当调整灌装量）、灌注速度、封口的完好性； b)惰性气体：检查纯度，应在99%以上。
c) 安瓿空间充惰性气体：检查残氧量，应达到设计要求。
（3）生产工艺验证
小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配液及过滤、灌装与封口、灭菌与检漏、质量检查、印字包装等步骤，每个步骤都应经过验证。
小容量注射剂生产工艺的验证中，同样需首先对检验方法进行验证（见本章检验与计量的验证），然后按生产工艺规程进行试生产即产品验证。
生产工艺验证中半成品的检查内容包括无菌过滤前的药液带菌量、灌装前的药液带菌量、澄明度、PH值、活性成分含量、装量差异等，均应符合规定，对成品应作规格检查及稳定性考察，每一品种每种规格的产品验证至少应有3批验证数据。
小容量注射剂生产工艺验证内容指标主要有：
● 无菌过滤有药液带菌量（不能在最后器中灭菌的产品），应<10个/ml；
● 细菌内毒素（对输注添加剂而言），应< 0.5EU/ml；
● 灭菌前药液的带菌量，应< 100个/ml；
● 澄明度，应无异物；
● PH值，应符合质量标准要求；
● 活性成分，应为标示量的97% ～ 103%；
● 管道清洁液，澄明度，应符合要求；
●无菌灌装，污染率< 0.1%。